杨恭仁的父亲杨雄是隋文帝杨坚族子，北周时期官至上柱国。大象二年(580年)，杨恭仁作为功臣之子，被授仪同大将军，封爵武阳县开国公。
开皇元年(581年)，杨坚建立隋朝。杨恭仁成为皇族远亲，进拜成安郡开国公，加授左宗卫车骑将军。仁寿三年(603年)，杨恭仁出任甘州刺史。他施政宽和，使得治下胡汉百姓各安其所，深得边民之心。隋文帝非常赞赏，对杨雄道：“这不单单是朕任用得人，也是你教子有方所致。”是年末，杨恭仁被征召回朝，担任宗正少卿。大业五年(609年)，杨恭仁调任工部侍郎，次年又改任吏部侍郎。大业九年(613年)，杨恭仁改任谒者大夫。当时，礼部尚书杨玄感起兵反隋，隋炀帝特命杨恭仁负责征讨事宜。杨恭仁在破陵大败叛军，随后又与屈突通追击至阌乡，擒获杨玄感、杨积善兄弟，因功进授正议大夫。大业十二年(616年)，隋炀帝巡幸江都。当时，裴蕴与苏威、宇文述、裴矩、虞世基共掌朝政，排斥异己。杨恭仁因素来廉正，遭到他们的排挤，被外放为河南道大使，负责“讨捕盗贼”。他行至谯郡，被朱粲所部义军击败，只得逃回江都。
大业十四年(618年)，宇文化及发动江都兵变，弑杀隋炀帝。他另立秦王杨浩为皇帝，自任大丞相，并以杨恭仁为吏部尚书。不久，杨恭仁随宇文化及逃至河北，驻守于魏县。 而当时，唐高祖李渊已在长安称帝，建立唐朝。武德二年(619年)，魏州总管元宝藏归附唐朝，并捕获杨恭仁，将他送往长安。唐高祖与杨恭仁乃是旧交，对他非常礼遇，任命其为黄门侍郎，封观国公。当时，唐朝初定河西。杨恭仁因熟悉西北军情，被拜为凉州总管。他抚慰西北，使得葱岭以东的各部落倾心归附唐朝。唐高祖遂任命杨恭仁为宰相，授为纳言(后改称侍中)，仍领凉州总管。武德五年(622年)，突厥颉利可汗率军入侵凉州。杨恭仁虚张声势，多布疑兵，使得颉利可汗“惧而退走”。后来，瓜州刺史贺拔威拥兵作乱。杨恭仁招募勇士，急速行军，在叛军没有防备的情况下连克二城。他随后又将抓获的俘虏一律释放，以瓦解叛军的斗志。叛军果然感激杨恭仁的恩惠，绑缚贺拔威缴械投降。武德六年(623年)，杨恭仁被召回长安，担任中书令，兼吏部尚书，仍遥领凉州军务。后来，杨恭仁又改任左卫大将军、鼓旗将军。武德九年(626年)，唐太宗李世民即位。杨恭仁被免去宰相之职，调任雍州牧，并加授左光禄大夫，代理扬州长史。
贞观五年(631年)，杨恭仁改任洛州都督。唐太宗特意对他道：“洛阳乃是国家要害，我家子弟虽多，但都不无法胜任洛州都督之职，所以我特意将此职务委任于你。”当时，杨氏子侄多与皇室联姻，家声显赫。但杨恭仁生性恬淡，谦恭下士，从未与人交恶，被时人比作汉代的宰相石庆。他上疏自称老病，请求致仕。唐太宗遂加拜特进，让他归家休养。贞观八年(634年)，杨恭仁被任命为观风使，与李靖、萧瑀、王珪、韦挺等十三人分巡天下诸州，“观省风俗”。贞观十三年(639年)十二月，杨恭仁去世，终年七十二岁 [4] ，追赠开府仪同三司、潭州都督，谥号孝，并获许陪葬昭陵。