韩瑗年轻时操行出众，博学多才，且通晓吏治，贞观年间累迁至兵部侍郎，袭爵颍川县公。
永徽三年(652年)，韩瑗升任黄门侍郎。永徽四年(653年)，唐高宗任命韩瑗为同中书门下三品，监修国史，后又加其为银青光禄大夫。
永徽六年(655年)，韩瑗进拜侍中，兼任太子宾客。当时，唐高宗欲废黜王皇后，改立武则天，宰相长孙无忌、褚遂良极力反对。韩瑗也痛哭进谏：“皇后是先帝为陛下娶的，如今无罪却要被废，这不是社稷之福。”唐高宗不听。次日，韩瑗再次进谏：“匹夫尚且知道挑选媳妇，何况天子?《诗经》有云：‘赫赫宗周，褒姒灭之。’臣每次读到此处，都要掩卷叹息，不想今日竟亲眼见证这种灾祸。”高宗大怒，命人将韩瑗拉出大殿。武则天最终还是被立为皇后。
显庆元年(656年)，韩瑗上表高宗，为贬任潭州都督的褚遂良讼冤，称褚遂良“公忠体国”，希望高宗将其赦免。高宗道：“褚遂良狂悖乖张，直言犯上，朕责罚他，怎算有过错呢?”韩瑗答道：“褚遂良是国家重臣，他的缺点就好像白纸上停了一只苍蝇，何至于就说是有罪呢?陛下富有四海，安享太平，却驱逐旧臣，难道您还不醒悟吗?”高宗不听。韩瑗忧愤不已，请求辞官归田，高宗没有批复。
显庆二年(657年)，许敬宗、李义府秉承武则天的意旨，诬奏韩瑗勾结褚遂良(已改任桂州都督)，图谋不轨。许敬宗奏称：“韩瑗认为桂州乃是用武之地，准备以桂州作为造反策源地，以褚遂良为日后起事的外援，因此行使宰相职权，授褚遂良为桂州都督。”高宗因此将韩瑗贬为振州刺史，并命终身不许回京，又将褚遂良贬为爱州刺史。
显庆四年(659年)，韩瑗在振州病逝，时年五十四岁。这时，许敬宗又诬称长孙无忌谋反，并奏称：”长孙无忌谋逆，都是因褚遂良、柳奭、韩瑗挑拨煽动而成。“唐高宗遂将长孙无忌流徙黔州，追削褚遂良官爵，并将韩瑗、柳奭除名。同年七月，唐高宗遣御史前往振州将韩瑗押解回京，并命当地州县抄没其家产，随即又命将其就地处死。御史到达振州后，方知韩瑗已死，便开棺验尸，又将韩家近亲全部流放岭南为奴婢。
神龙元年(705年)，唐中宗遵照武则天遗命，追复韩瑗官爵，并赦免其亲属。后追谥“贞烈”。