韦安石早年参加科举，以明经及第，被授为乾封县尉。永昌元年(689年)，韦安石升任雍州司兵参军，后历任膳部员外郎、永昌县令、并州司马、并州刺史、德州刺史、郑州刺史等职。他生性持重，不苟言笑，为政清廉，深受官民敬畏。
久视元年(700年)，韦安石改任文昌右丞。是年十月，韦安石拜相，担任鸾台侍郎、同平章事，兼任太子左庶子。
长安三年(703年)，韦安石担任神都留守，兼管吏部、刑部二部尚书事务，后与崔神庆一同担任皇太子李显的侍读。
长安四年(704年)，韦安石代理纳言之职， 后又代理尚书左丞。当时，武则天的男宠张易之、张昌宗兄弟恃宠专权。韦安石却数次当面折辱二张，甚至上表检举其罪状。武则天只得命韦安石与夏官尚书唐休璟进行审讯，但不等审讯结束，便将他调离朝廷，外放为扬州长史。
神龙元年(705年)，李显复位，史称唐中宗。韦安石被征拜为刑部尚书，后改任吏部尚书。是年五月，韦安石接替张柬之，担任中书令，第二次被拜为宰相。他还兼任相王府长史，获封郧国公，食实封三百户。
神龙二年(706年)，韦安石再次罢相，担任户部尚书。
景龙三年(709年)，韦安石第三次升任宰相，担任侍中，监修国史。
景龙四年(710年)，唐中宗暴崩，遗诏中命皇弟李旦辅政。韦皇后连夜召宰相、亲信等十九人入禁中，商议篡改遗诏，削去李旦的辅政之责。宰相之中只有苏瑰表示反对，韦安石等人皆一言未发。不久，李隆基发动唐隆政变，诛杀韦皇后及其党羽，拥立父亲李旦即位，史称唐睿宗。韦安石被免去宰相之职，改授太子少保，改封郇国公。
景云二年(711年)，韦安石第四次升任宰相，历任侍中、中书令，加领开府仪同三司。当时，太平公主图谋不轨，打算鼓动睿宗废黜太子李隆基(即唐玄宗)。她欲拉拢韦安石参与其事，便命女婿唐晙去邀请韦安石到府中议事，却被韦安石拒绝。后来，唐睿宗密召韦安石，称“朝廷倾心东宫”，要他留意东宫。韦安石却称睿宗所说乃是“亡国之言”，让他不要被太平公主的谗言所迷惑，因此惹怒了太平公主。公主命人散布谣言，陷害韦安石，欲将其下狱治罪。韦安石幸得宰相郭元振力保，方免于难。
是年八月，韦安石改任尚书左仆射、同中书门下三品，兼任太子宾客。他虽仍为宰相，但却被削去实权。十月，韦安石被免去宰相之职，加拜特进，充任东都留守。后来，韦安石的女儿病逝。其妻薛氏怀疑是女婿宠婢的巫咒所致，竟命人将婢女抓来殴打致死。韦安石因此遭到御史中丞杨茂谦的弹劾，贬为蒲州刺史。他在蒲州又因拒绝请托，得罪了玄宗宠臣太常卿姜皎。
开元二年(714年)，姜皎之弟姜晦升任御史中丞，指使御史郭震弹劾韦安石，称其在韦后之乱时身为宰相却不能匡正。韦安石时任青州刺史，因此被贬为沔州员外别驾。继而，姜晦又上奏朝廷，称韦安石在督造定陵时曾贪隐官府财物。玄宗遂命州官追赃。韦安石叹道：“这只不过是想要我死罢了。”他愤恚不已，不久便病死在沔州，终年六十四岁。
开元十七年(729年)，韦安石被追赠为蒲州刺史。
天宝元年(742年)，韦安石又因儿子韦陟显贵，被再次追赠为开府仪同三司、尚书左仆射、郇国公，赐谥文贞。