杨再思早年参加科举，以明经及第，被授为玄武尉，累迁至天官员外郎，后任左肃政台御史大夫(一作御史中丞)。
延载元年(694年)，武则天擢升杨再思为宰相，授为鸾台侍郎、同凤阁鸾台平章事。
证圣元年(695年)，杨再思改任凤阁侍郎，仍加授同平章事，后又兼任太子右庶子。
圣历二年(699年)，杨再思被免去宰相之职，复任左肃政台御史大夫。
长安四年(704年)，武则天在台阁寺监诸司中挑选官员二十名，充任地方刺史。其中，杨再思出任神都副留守。他于当年七月再次拜相，担任内史。后来，杨再思又以宰相的身份兼任京兆府长史。
神龙元年(705年)，唐中宗复辟。杨再思被任命为户部尚书、同中书门下三品、西京留守，封弘农郡公，不久又兼任扬州大都督府长史。后来，杨再思升任中书令，又改任侍中，进爵郑国公，并充任顺天皇后奉册使。
神龙二年(706年)，驸马都尉王同皎谋诛武三思，结果消息泄露，被诬以谋反。唐中宗命杨再思与吏部尚书李峤、刑部尚书韦巨源一同审理。杨再思毫无作为，致使王同皎被处斩，天下无不称怨。
景龙元年(707年)，杨再思再次担任中书令、吏部尚书。
杨再思历仕两朝，前后担任宰相近十年，但却唯唯诺诺，从未举荐人才，只是一味的迎合皇帝，因而深受武则天、唐中宗的宠信。他也因此在政治斗争中保全性命。
景龙三年(709年)，杨再思升任尚书右仆射，仍加同中书门下三品衔。是年六月，杨再思病逝，追赠特进、并州大都督，谥号为恭，并陪葬乾陵。