崔涣年轻时博通经籍，擅长谈论，初授亳州司功参军，累迁至司门员外郎。天宝末年，崔涣因不肯依附宰相杨国忠，被外放为歙州刺史，后改任绵州刺史(即巴西太守)。
至德元年(756年)，安史叛军进逼长安，唐玄宗入蜀避乱。七月，唐玄宗到达巴西郡，崔涣前往迎驾，并谒见玄宗。他言辞刚正、恳切，深受唐玄宗称赞，认为得之过晚。这时，宰相房琯也盛赞崔涣，唐玄宗遂任命他为黄门侍郎、同中书门下平章事，让他扈驾前往成都。
不久，太子李亨在灵武被群臣尊为皇帝，是为唐肃宗，并遣使入蜀，通报唐玄宗。八月，使者到达成都。唐玄宗得知肃宗即位，遂退位为太上皇，并让崔涣与宰相韦见素、房琯前往灵武(今宁夏灵武)，转交宝玺、玉册，正式册立唐肃宗为皇帝。
唐肃宗继位后，京城长安仍被叛军占据，朝廷的选官途径断绝。同年十一月，肃宗任命崔涣为江淮宣谕选补使，让他招纳遗才。崔涣将事务交给属吏，却遭到欺瞒，致使选取的官员多有滥进，以致传出不称职的声名。
至德二年(757年)，崔涣罢相，改任左散骑常侍，兼余杭太守、江东采访防御使。后来，唐肃宗又授崔涣为正议大夫、太子宾客。乾元三年(760年)，崔涣改任大理卿，后历任吏部侍郎、检校工部尚书、集贤院待诏、御史大夫。
大历三年(768年)，崔涣担任税地青苗钱物使。当时，朝廷将青苗税充作京师百官料钱。崔涣却让属吏折中处理，将下估价作为使者料钱，而上估价则作为百官料钱。皇城副留守张清向皇帝告发，唐代宗便命法司审讯。崔涣无言以对，被贬为道州刺史。
同年十二月(769年1月)，崔涣在道州(今湖南道县)病逝，终年六十二岁，追赠太子太傅，谥号元，后又追赠尚书左仆射。