崔圆自幼孤贫，但却志向宏伟，爱读兵书。开元年间，唐玄宗下诏访求遗才。崔圆参加钤谋射策科考试，得中甲科，被授为执戟。他自负文才，却被授为武职，因此有不得志之感。
天宝四年(745年)，萧炅担任京兆尹。崔圆得到萧炅的引荐，被任命为会昌县丞，后累迁至司勋员外郎。天宝十一年(752年)，宰相杨国忠遥领剑南节度使。崔圆被授为尚书郎，出任蜀郡大都督府左司马，代理剑南节度留后。天宝十四年(755年)，安史之乱爆发，唐玄宗命颍王李璬遥领剑南节度使，任命崔圆为副使。
至德元年(756年)，安史叛军进逼长安，唐玄宗出奔蜀地，任命崔圆为蜀郡长史、剑南节度副大使。到达河池郡后，玄宗又任命崔圆为中书侍郎、同中书门下平章事，仍旧兼任剑南节度使。同年七月，皇太子李亨在灵武称帝，是为唐肃宗，并尊玄宗为太上皇。唐玄宗便命崔圆与宰相房琯、韦见素一同前去辅佐肃宗。
至德二年(757年)，崔圆到达彭原郡(治今甘肃宁县)，面见唐肃宗。同年十月，唐军收复两京，唐肃宗返回长安。崔圆升任中书令，进封赵国公。
乾元元年(758年)，崔圆罢相，改任太子少师，并充任东都留守。乾元二年(759年)，唐军在相州战败，溃卒经过洛阳，大肆剽掠。崔圆弃城不守，南奔襄阳。唐肃宗大怒，削去崔圆官爵，后又起复他为济王傅。
后来，崔圆得到李光弼的举荐，出任怀州刺史，加太子詹事，又改任汾州刺史。上元二年(761年)，唐肃宗任命崔圆为扬州大都督府长史、淮南节度观察使，出镇扬州。
大历元年(766年)，崔圆回京，被授为检校尚书右仆射，后又改检校左仆射，并主持尚书省事务。
大历三年(768年)，崔圆病逝，终年六十四岁。唐代宗废朝三日，追赠他为太子太师，谥号昭襄。