苏瑰二十岁时便考中进士，补任恒州参军，后在太子左庶子张大安的举荐下，升任豫王府录事参军，受到长史王德真、司马刘祎之的器重，历任朗、歙二州刺史。
702年(长安二年)，苏瑰出任扬州大都督府长史。扬州地处要冲，多有珠翠珍怪之物，前任长史张潜、于辩机趁机敛财数万。而苏瑰到任后，两袖清风，分毫不取。 705年(神龙元年)，苏瑰回朝，担任尚书右丞，封怀县男。他熟悉法律，精通典章，受命修定律令格式。不久，苏瑰改任户部尚书，又加银青光禄大夫，负责户口审核工作。
706年(神龙二年)，苏瑰进拜侍中，封淮阳县子，并充任西京留守。当时，术士郑普思在雍岐地区召聚党羽，密谋作乱，被苏瑰逮捕下狱。郑普思之妻第五氏深受韦皇后宠信，能随意出入禁宫。唐中宗特意下诏，命苏瑰释放郑普思。苏瑰不肯，再三进言，左仆射魏元忠也上表劝谏，郑普思最终被流放儋州(在今海南)。不久，苏瑰改任吏部尚书，进封淮阳县侯。 709年(景龙三年)，苏瑰改任尚书右仆射、同中书门下三品，进封许国公。不久，唐中宗打算到南郊祭天。国子祭酒祝钦明受韦皇后指使，上表皇帝，建议由皇后担任亚献、安乐公主担任终献。苏瑰认为此举不合礼制，在皇帝面前指责祝钦明。唐中宗虽知苏瑰所言有理，但最终还是同意了祝钦明的奏请。同年六月，苏瑰与唐休璟一同监修国史。710年(景龙四年)，韦皇后为篡夺皇位，毒死唐中宗。上官婉儿与太平公主起草遗诏，却让韦皇后临朝摄政，命相王李旦以太尉之职辅政。苏瑰与宰相韦安石、韦巨源、萧至忠、宗楚客、韦温等人被召入禁中，商议后事。宗楚客是韦氏党羽，道：“自古叔嫂不通问，太后临朝，相王不宜辅政。”苏瑰正色道：“遗诏乃先帝之意，岂能随意更改?”宗楚客大怒。最终，李旦被削去辅政之责，苏瑰则称病不肯上朝。不久，韦氏被诛，李旦继位，是为唐睿宗，进拜苏瑰为尚书左仆射。
同年十一月，苏瑰因年迈多病，被罢为太子少傅。不久，苏瑰病逝，遗命薄葬，终年七十二岁，追赠司空、荆州大都督。赐谥文贞。
716年(开元四年)，苏瑰与徐国公刘幽求一同配享睿宗庙庭。729年(开元十七年)，唐玄宗又加赠苏瑰为司徒。