李适之在神龙年间入仕，被授为左卫郎将，后历任通州刺史、秦州都督、陕州刺史、河南尹。他治政宽和，深受属下爱戴。
开元二十四年(736年)，唐玄宗鉴于谷水、洛水年年泛滥，耗费民力，遂命李适之修筑堤防。李适之花费内库钱财，修筑上阳、积翠、月陂三大堤防，成功抵御谷洛水患。唐玄宗为李适之勒石记功，并让永王李璘书写碑文，皇太子李瑛题写碑额，又进李适之为御史大夫。
开元二十七年(739年)，李适之兼任幽州大都督府长史，并代理节度使事务。他上疏皇帝，请求将祖父李承乾与父亲李象改葬于昭陵。唐玄宗遂追赠李承乾为恒山愍王，李象为越州都督、郇国公，又追赠他的伯父、兄长等人。不久，李适之被拜为刑部尚书。
天宝元年(742年)，左相牛仙客去世。李适之接任左相，并兼任兵部尚书，封清和县公。
李适之拜相后，与中书令李林甫争权，但因性情粗疏，常中李林甫的圈套。李林甫曾对李适之道：“华山有金矿，开采可以富国，皇帝还不知道。”李适之便在一日上朝时，将华山金矿奏知唐玄宗，唐玄宗又询问李林甫。李林甫道：“臣早就知道，但是华山是陛下本命山，乃王气所在，不宜开凿，臣便没有提及。”唐玄宗便认为李适之虑事不周，对他道：“你以后奏事时，要先与李林甫商议。”李适之从此逐渐被疏远。
当时，与李适之交好的陇右节度使皇甫惟明、刑部尚书韦坚、户部尚书裴宽、京兆尹韩朝宗等人先后遭到李林甫的中伤构陷，被贬官流放。李适之惊惧不安，便上疏请求改任散职。天宝五年(746年)，李适之被罢去相位，改授太子少保。
此后，李适之欣然不已，自以为可以避免灾祸。他宴请亲朋，于席间赋诗道：“避贤初罢相，乐圣且衔杯。” 同年七月，李林甫上疏朝廷，诬称李适之与韦坚等人结成朋党。韦坚因此被长期流放临封(在今广州)，李适之则被贬为宜春太守。
天宝六年(747年)，御史罗希奭奉李林甫之命，将韦坚、裴敦复、李邕等人杀害于贬所。各地官员闻听罗希奭之名，无不恐惶惊骇。不久，罗希奭前往宜春郡。李适之惊惧之下，服毒自尽。