韩休年轻时精通词学，后考中制举，累迁至桃林县丞。
景云元年(710年)，李隆基被立为皇太子。当时，韩休被举为贤良，并到东宫回答有关国政的策问，与校书郎赵冬曦被定为乙等，擢升为左补阙。
先天元年(712年)，李隆基继位，是为唐玄宗。此后十余年，韩休也由左补阙累获升迁，历任吏部主爵员外郎、中书舍人、礼部侍郎，兼知制诰。
开元十二年(724年)，山东地区发生旱灾，唐玄宗遂命韩休与黄门侍郎王丘、中书侍郎崔沔等五名中枢官员补任州刺史。其中，韩休出任虢州刺史。后来，韩休因母亲去世，离职归乡，并要求依礼制守孝，得到唐玄宗的批准。丧满后，韩休出任工部侍郎，兼知制诰，又改任尚书右丞。
开元二十一年(733年)，侍中裴光庭病逝。唐玄宗让中书令萧嵩推举朝臣，以接任侍中，萧嵩便推举韩休。韩休因此被任命为黄门侍郎、同中书门下平章事，成为宰相，又加银青光禄大夫。
同年十月，韩休又与萧嵩在唐玄宗面前争论，并当面指责萧嵩。萧嵩为此请求退休。唐玄宗很不高兴，将二人一同罢相，改任萧嵩为尚书左丞相。韩休则改任工部尚书。
开元二十四年(736年)，韩休加授太子少师，封爵宜阳县子。
开元二十八年五月十日(740年6月8日)，韩休病逝，终年六十八岁，追赠扬州大都督，赐谥文忠。
宝应元年(762年)，唐肃宗又追赠韩休为太子太师。