萧嵩相貌英俊，生有一部美髯，娶会稽贺氏之女贺睿为妻，与陆象先是连襟。当时，陆象先担任洛阳尉，又是宰相之子，士人争相结交。而萧嵩尚未出仕，无人关注于他。后来，一个叫夏荣的人善于相术，对陆象先道：“您十年之后能位极人臣，但不如萧郎一门尽贵。”
705年(神龙元年)，萧嵩担任洺州(今河北永年)参军事，深受刺史桓彦范的器重，后被河北黜陟使姜师度表奏为判官。
710年(景云元年)，萧嵩改任醴泉尉，被中书侍郎陆象先引为监察御史。次年，陆象先拜相，便引荐萧嵩为殿中侍御史。
713年(开元元年)，萧嵩擢升中书舍人，与崔琳、王丘、齐浣同列，虽学识浅薄，但却受到紫微令姚崇赏识，历任宋州刺史、尚书左丞、兵部侍郎。
727年(开元十五年)，吐蕃大将悉诺逻恭禄、烛龙莽布支攻陷瓜州，生擒刺史田元献，夺取城中辎重，而回纥也杀死河西节度使王君毚，河西陇右震动。唐玄宗便任命萧嵩为兵部尚书、河西节度使，判凉州事。
萧嵩将裴宽、郭虚己、牛仙客招至幕府，又任命建康军使张守珪为瓜州刺史，安定河陇地区。不久，萧嵩使用反间计，挑拨悉诺逻恭禄与吐蕃赞普的关系。最终，悉诺逻恭禄被赞普诛杀，吐蕃国力从此衰弱。
728年(开元十六年)，吐蕃大将悉末明再次攻打沙洲，被张守珪击退，又被陇右节度使张志亮击破。八月，萧嵩又命副将杜宾客在祁连城下与吐蕃军交战，大败敌军。捷报传来，唐玄宗任命萧嵩为同中书门下三品。
729年(开元十七年)，萧嵩兼任中书令，并遥领河西节度使，后又加封为金紫光禄大夫、集贤殿学士、知院事，兼修国史，进爵徐国公。当时，萧嵩的儿子萧衡为驸马都尉，萧嵩夫人则被玄宗称为亲家母，恩宠备至。
733年(开元二十一年)，侍中裴光庭病逝，萧嵩便推举韩休为相。韩休拜相后，刚正不阿，与萧嵩意见不和时便发生争执，甚至闹到皇帝面前。玄宗将二人一同罢相，改任萧嵩为尚书右丞相，而韩休则为工部尚书。
736年(开元二十四年)，萧嵩拜太子太师。
739年(开元二十七年)，幽州节度使张守珪因贿赂宦官牛仙童获罪。李林甫素来忌惮萧嵩，便趁机揭发萧嵩用城南庄园贿赂牛仙童一事。萧嵩因此被贬为青州刺史，不久又起复为太子太师，随即致仕。
萧嵩辞官后，在家怡养天年，种花养草优游自乐，而且家财富足，子孙显贵，士人都非常羡慕。749年(天宝八年)，萧嵩病逝，终年八十多岁，追赠开府仪同三司。