杜暹年轻时考中明经，补任婺州参军，又改郑县县尉，以清廉节俭著称。后来，杜暹因公事获罪，交付法司。大理正杨孚叹道：“如若杜暹获罪，何以劝勉公正清廉之士。”他特意向宰相推荐杜暹，杜暹因此被擢拜为大理寺评事。
开元四年(716年)，杜暹改任监察御史，并到碛西审核屯田事务。当时，安西副都护郭虔瓘与西突厥可汗阿史那献、镇守使刘遐庆等人不和，相互攻讦，唐玄宗便命杜暹调查。蕃人赠以重金，杜暹坚决推辞，不肯接受。随从劝道：“您出使到这边远之地，不可辜负蕃人的情意。”杜暹只得接受黄金，但却埋在幕帐之下。走出蕃境后，杜暹方才传书告知蕃人。蕃人大惊，越过沙漠追赶杜暹，但却追赶不上，只得作罢。杜暹回朝后，累迁至给事中。开元十二年(724年)，安西都护张孝嵩调任太原尹，安西都护之职出缺。朝廷中便有人推荐杜暹，认为他曾出使安西，深得蕃人思慕。杜暹当时正为继母守孝，被唐玄宗夺情起复，擢拜为黄门侍郎，并充任安西都护府副大都护、碛西节度使。
开元十三年(725年)，于阗王尉迟眺勾结突厥以及西域一些蕃国，图谋反叛唐朝。杜暹暗中探知，发兵征讨，斩杀尉迟眺，并诛杀他的党羽五十余人，而后另立于阗王。于阗国局势平定后，杜暹因功加授光禄大夫。他在安西任职四年，安抚将士，不辞辛劳，深得当地民心。开元十四年(726年)，唐玄宗召拜杜暹为宰相，授他为同中书门下平章事。此前，交河公主(阿史那怀道之女)和亲突骑施，曾派使者到安西互市。使者向杜暹宣读公主教令，杜暹怒道：“阿史那的女儿怎敢向我宣读教令。”他鞭笞使者，将其扣留。苏禄可汗大怒，举兵侵入安西四镇，并围困安西城。这时，杜暹刚刚卸任回朝，继任的安西都护赵颐贞出战失利。苏禄可汗大肆掠夺四镇储积，不久听闻杜暹拜相，便撤军而回。
杜暹拜相后，与李元纮不和，常在政事上产生分歧，以致纷争不断。开元十七年(729年)，唐玄宗将二人一同罢相。杜暹被贬为荆州长史，后历任魏州刺史、太原尹。开元二十年(732年)，唐玄宗巡幸北都太原，拜杜暹为户部尚书，让他扈驾返回长安。开元二十二年(734年)，唐玄宗又巡幸东都洛阳，命杜暹为长安留守。杜暹抽调轮值卫士，修缮三宫，加高城墙，并亲自巡查，从不懈怠。唐玄宗得知后，下诏褒奖。开元二十四年(736年)，李林甫升任中书令。杜暹接替李林甫，出任礼部尚书，并封魏县侯。
开元二十八年(740年)，杜暹病逝，终年六十余岁。唐玄宗追赠他为尚书右丞相，又命中使帮忙办理丧事，并赏赐绢帛三百匹，赐谥号贞肃。右司员外郎刘同升、都官员外郎韦廉认为杜暹忠孝双全，贞肃二字不能褒奖他的美德，请求更改谥号，杜暹之子杜孝友也向皇帝申诉。太常寺最终将杜暹的谥号定为贞孝。