弱冠二十岁时进士出身，以贤良方正对策第一，补美原尉。累迁翰林学士、中书舍人，元和三年(808年)，拜中书侍郎、同中书门下平章事。一生为国尽心尽力，“小心敬慎，甚称中旨。 ”“垍守正不受请托，考核皆务才实。”，他尽力完善法律制度，年方四十四岁，须发尽白。元和初年，叙任中书舍人。当时李吉甫方拜相，不知该如何用人，便向裴垍请教。垍随即列出三十人的名字，李吉甫按照他给的列表录用人才，受人称赞。元和三年，代替李吉甫以中书侍郎同平章事，入相。在担任相国的期间，裴垍提拔了许多能人贤士，包括裴度、李绛、崔群、韦贯之等。这些人后来都相继入相。
裴垍为武则天垂拱年间宰相裴居道的七代孙，20岁中进士。唐德宗贞元年间，朝廷制举贤良极谏科，裴垍对策第一，特授为美原县尉。他任期满后，各藩镇、州府，交相征辟，但均不赴就，不久，朝廷拜他为监察御史，此后，还相继任殿中侍御史、尚书礼部考功员外郎等职。这期间，吏部侍郎郑珣瑜曾委托裴垍主持考试词判。裴垍秉公办事，严肃认真，不受请托贿赂，皆以实才取人。
唐宪宗元和初年，召裴垍入翰林为学士。此后，他还相继任考功郎中，知制诰、中书舍人等职。元和三年(808年)，朝廷诏举贤良。当时应试的皇甫湜、牛僧孺、李宗闵等人在对策中指陈时弊、言词激切，考官杨于陵、韦贯之将他们三人招为上第录取。裴垍复查考试结果也无异议。为此事，李吉甫却泣奏唐宪宗，认为裴垍等录用非人。唐宪宗于是贬黜杨于陵、韦贯之外任，又罢免裴垍翰林学士，降为户部侍郎。不过，唐宪宗事非情愿，也知裴垍正直，从此反而对裴培更加信重，就在这年秋天，李吉甫出任淮南节度使，唐宪宗遂拜裴垍为中书侍郎、同中书门下平章事，代李吉甫主持朝政，第二年又加任裴垍为集贤院大学士监修国史。
当时，百姓输赋税于州府要分成三份：一曰上供;二曰送使;三曰留州。在唐德宗建中初年制定两税法时，物重钱轻，后来渐至物轻钱重，百姓赋税交钱，这样税额到唐宪宗时就增加了一倍。此外，唐时所说的“贯”或“缗”，按规定为千钱，但在习惯流行中并不足千钱，称省估，州里长吏为了中饱私囊，让百姓以足额交钱，称为实估，这样又加重了人民的负担。裴垍为相以后，奏请唐宪宗同意，将天下留州送使钱，改由省估征收。同时规定观察使或节度使，只征收所在州的赋税作为公费开支，如不足，才可征收所辖支郡，这样减轻了人民的负担。
裴垍当宰相时还很年轻，但他严肃为政，依法办事，颇有一番作为。他一心为国家朝廷办事，也触犯了勋贵旧臣的利益，引起他们的不满，但因裴垍事事在理，又得到唐宪宗的支持，他们也奈何不得。此外，裴垍还注意听从不同意见，以补自己的不足。裴垍为翰林学士时，曾举荐李绛、崔群同掌机要政务;为宰相以后，又用韦贯之、裴度为知制诰，擢拔李夷简为御史中丞，这些人后来都相继机任宰相，为一代名臣。他选用的其他人也都很精明。不负人望。裴垍才能兼备，风范凛然，知人善任，在他前后担任宰相的人中，是无人可比的，时论认为：他执政时期朝无奸侫，百业渐兴，出现唐后期少有的清明时期。元和五年(810年)，裴垍患中风病，唐宪宗得知后非常叹惜，特遣中使前往存慰，并对其饮食用药都让及时奏上，亲加过问。但裴垍的病并不好转，且日加重。唐宪宗只好免去了他的宰相职务，而改任兵部尚书，不久又迁任太子宾客。裴垍于当年去世，朝廷特赠他为太子少傅。裴垍任职翰林期间，唐宪宗新平吴、蜀之乱，正励精图治，一切机要事务都要和裴垍商量后才施行，而裴垍也小心谨慎，认真按唐宪宗的旨意办事。裴垍任宰相以后，严明法治，考课吏绩，分清良恶，种种作法，正大光明，使唐宪宗也折服。当时，吐突承璀很受唐宪宗的恩宠，常寻机向唐宪宗有私人请求。但唐宪宗碍于裴垍，不敢如吐突承璀所愿，并诫其收敛一些。唐宪宗由于对裴垍信重，在朝廷常称其官号，而不直呼其名。