贾耽出身于仕宦世家。贾耽从小喜欢读地理书籍，喜爱骑马射猎。青少年时期勤奋读书，博闻强记。天宝十年(751年)，22岁的贾耽以通晓两经登第，从此走上仕途。乾元元年(758年)，贾耽出任贝州临清(今河北清河)县尉。不久，又转任绛州正平(今山西新绛)县尉。在处理日常政务中表现出色，得到太原尹王思礼赏识，升任度支判官。后转任试大理司直、监察殿中侍御史。上元二年(761年)，贾耽升任检校缮部员外郎兼太原少尹、侍御史、北都副留守、检校礼部郎中。大历八年(773年)，贾耽被调任为汾州刺史，在任七年。
大历十四年(779年)，贾耽升任鸿胪卿兼左右威远营使，负责接待外国使节和出使归臣的工作。同年十一月五日，转任检校左散骑常侍兼梁州刺史、山南西道节度观察度支营田等使，加朝议大夫，封广川男。时值山南东道节度使梁崇义起兵谋反，贾耽受命进屯谷城，攻取均州。贾耽荣立军功，加封银青光禄大夫。建中三年(782年)十一月，任检校工部尚书兼襄州刺史、御史大夫、山南东道节度观察使(山南东道节度使)。建中四年(783年)四月，荆南节度使张伯仪出任淮西应援招讨使，贾耽与江南西道节度使、曹王李皋一同任应援招讨副使。兴元元年(784年)三月，德宗逃至山南西道，贾耽派行军司马樊泽前往行在拜见德宗。樊泽返回后，贾耽正召集诸将举行宴会，突然有紧急文书传到，命樊泽接替贾耽任节度使，贾耽改任工部尚书。
贞元元年(785年)二月，贾耽前往东都(洛阳)宣慰百姓。六月，兼御史大夫、东都留守、判东都尚书、东都畿汝州都防御观察等使。贞元二年(786年)七月，加任东都畿唐、汝、邓都防御观察使。同年九月十一日，任检校尚书右仆射兼滑州刺史，充义成军节度、郑、滑等州观察处置等使(义成军节度使)。贞元九年(793年)，贾耽以六十四岁高龄奉诣入觐。同年五月二十七日，任尚书右仆射、同中书门下平章事。“朝廷为之宝，廓为之重，天下以之信向，蛮夷以之怀来，加金紫光禄大夫”。而后转任左仆射，依前平章事，迁检校司空，贾耽正式担任宰相。
贞元十二年(796年)，贾耽因健康原因，首次上表提出辞呈。表曰：“荏苒四年，昧于摄生，素有多病。眼有盲膜之疾，耳闻风雨之声。自赵憬云亡，卢迈染患，忽忽惊悸。旧疹顿加，尸素之中，视听不逮。……省躬量力，诚所不任。非求退让之名，实为官谤所迫。伏希圣鉴俯察恳诚，无任惶迫切之至。”德宗没有批准。贞元十三年(公元 797 年)，贾耽又以因健康原因提出辞呈，德宗仍然没有批准 。贞元十七年(801年)，贾耽经过长达三十多年的积累，完成了《海内华夷图》及《古今郡国县道四夷述》四十卷，进献朝廷。其中《海内华夷图》是中国历史上第一幅大型地图。在制图技术上，创墨朱殊文制图法。
永贞元年(805年)，唐顺宗即位，贾耽转任左仆射，依前平章事，迁检校司空。贾耽厌恶王叔文一党当权，便托称有病，不再出门。贾耽的健康每况愈下，病疾日益严重，于三月二十一日、二十七日、五月二十日、七月二十日、八月八日、十月一日，他接连六次上表请求退职， 陈述“残年沈疗，渐不支持”，“顾兹朽质”，“枕席缠绵，形神消耗”， “大病之期，晦明难保”，“伏乞赐臣骸骨，收臣印绶”，“无任量力恳 迫之至”。可是，顺宗还没有批准。永贞元年(805年)十月一日(10月26日)，贾耽于长安(今陕西西安)光福里的私宅中病逝，享年七十六岁。贾耽居相位13年。唐宪宗为其辍朝四日，册赠太傅，谥号“元靖”，赠绢一千匹、米粟一千石，葬于长安高阳原 。