于琮年轻时以门荫入仕，虽胸怀大志，却一直未得重用，只有驸马都尉郑颢对他赏识有加。大中十三年(859年)，唐宣宗挑选驸马，士族子弟都不愿应选。郑颢对于琮道：“你很有才华，只是不拘小节，你愿做驸马吗?”于琮应诺。郑颢便托付李藩，让他在主持贡举时将于琮取为进士。四月，唐宣宗任命于琮为左拾遗、内供奉，并将广德公主下嫁。
担任宰相
咸通年间，于琮历任水部郎中、翰林学士、中书舍人、兵部侍郎、判户部，充任诸道盐铁转运等使。咸通八年(867年)，唐懿宗任命于琮为宰相，授为同中书门下平章事，并擢升为中书侍郎，兼任户部尚书。 此后，于琮改任尚书右仆射、门下侍郎。咸通十三年(872年)，于琮被任命为检校司空、襄州刺史，充任山南东道节度观察处置使。当时，韦保衡恃宠弄权，因于琮对他没有以礼相待，便在皇帝面前谗言中伤。五月，唐懿宗贬于琮为普王傅、分司东都，不久又贬韶州刺史。广德公主随行前往，一路严加保护，于琮得以保全。咸通十四年(873年)，唐懿宗病逝，唐僖宗继位，韦保衡获罪被贬。乾符元年(874年)，唐僖宗将于琮召回京师，授为太子少傅。不久，于琮再次出任山南东道节度使，并加同平章事衔，成为使相。乾符六年(879年)，黄巢率起义军退入岭南，围困广州，并修书给浙东观察使崔璆、岭南东道节度使李迢，索要天平军节度使之职。二人奏报朝廷，却遭拒绝，黄巢便改要广州节度使。于琮时任左仆射，上奏道：“广州是市舶宝货聚集之地，怎能交给叛军?”唐懿宗最终授黄巢为率府率。黄巢大怒，率军攻破广州。
城破遇害
广明元年(880年)，黄巢进犯长安，唐僖宗逃往西川，于琮因患病未能随驾。同年十二月(881年1月)，黄巢攻入长安，建立大齐政权，欲任命于琮为宰相。于琮不肯应命，道：“我病势沉重，命不长久，况且又是皇室驸马，怎能接受叛军官职。”黄巢因此将于琮杀害。