方干为人质野，喜凌侮。每见人设三拜，曰礼数有三，时人呼为“方三拜”。爱吟咏，深得师长徐凝的器重。一次，因偶得佳句，欢喜雀跃，不慎跌破嘴唇，人呼“缺唇先生”。桐庐章八元爱其才，招为过门女婿，遂居家桐江白云源(今桐庐县芦茨乡)。唐宝历中，参加科举考试不第。以诗拜谒钱塘太守姚合。初次见面，因其容貌丑陋，姚合看不起他，待读过方干诗稿后，为其才华所动，于是满心欢喜，一连款待数日。开成年间，常与寓居桐江的喻凫为友，并与同里人李频唱和，诗来歌往，关系甚笃。大中年间，流寓会稽鉴湖。咸通年间，浙东廉访使王龟慕名邀请，一经交谈，觉得方干不仅才华出众，且为人耿直，于是竭力向朝廷推荐。终因朝廷腐败，忌贤妒能，不被起用。后人赞叹他“身无一寸禄，名扬千万里”。
方干擅长律诗，清润小巧，且多警句。其诗有的反映社会动乱，同情人民疾苦;有的抒发怀才不遇，求名未遂的感怀。文德元年(888年)，方干客死会稽，归葬桐江。门人相与论德，谥曰“玄英先生”，并搜集他的遗诗370余篇，编成《方干诗集》传世。《全唐诗》编有方干诗6卷348篇。宋景佑年间，范仲淹守睦州，绘方干像于严陵祠配享。