卢照邻幽州范阳(今河北涿州)人。出身望族，幼读诗书，曾师从曹宪、王义方受小学及经史，博学能文。
654年(唐高宗永徽五年)，为邓王李元裕府典签(据张鷟《朝野佥载》卷六)，甚受器重。李元裕曾经对别人说：“此吾之相如(司马相如)也。”即是将卢照邻视为西汉文学大家司马相如看待。李元裕是唐高祖李渊的第十七子，是当时皇帝李治的叔父，藏书甚丰，卢照邻利用工作之便(注：唐初典签掌书册簿疏，类似于文书工作)，得以博览群书，获益不少。
663年(唐高宗龙朔末)初，卢照邻调任益州新都(今四川成都附近)尉。另一说，卢照邻任益州新都渭时间为668年(唐高宗乾封三年)。
669年(唐总章二年)底，卢照邻二考秩满去官。
卢照邻离开蜀地后，寓居洛阳。因《长安古意》中的一句“梁家画阁中天起，汉帝金茎云外直”入狱，家人营救无果，是得罪了武则天的侄儿梁王殿下武三思。出狱后不久染风疾，居长安附近太白山，入山时间一说是674年(上元元年)秋冬，因服丹药中毒，手足残废。后转少室山中之东龙门山，又徙居阳翟具茨山下，买园数十亩，疏凿颍水，环绕住宅，预筑坟墓，偃卧其中。他“自以当高宗时尚吏，己独儒;武后尚法，己独黄老;后封嵩山，屡聘贤士，己已废。著《五悲文》以自明”(《新唐书》本传)。
政治上的坎坷失意及长期病痛的折磨，卢照邻最后自投颍水而死。河南省禹州市无梁镇龙门村尚家村的河溪西岸有卢照邻墓位，尚存高大的墓冢。