李神通于隋朝末年停留在京师，当时李渊与李世民等人从太原起兵，李神通与亲人为了躲避官吏追捕，逃入鄠县山区南部，与史万宝、裴勣、柳崇礼等人举兵响应，事后李渊授以光禄大夫，跟随李渊一同平定京师后改授宗正卿。李氏宗亲于外地响应者唯有李神通一支。
武德元年，李神通被封为郑公，不久改封永康王，再改封淮安王，以右翊卫大将军一职担任山东道安抚大使，山东地区唐军皆受到李神通的管制。此时李氏宗亲除李渊诸子以外，唯李神通势力最大、任务最重，从李渊将山东一带军事委由李神通处置，可见他对李神通之信赖。
李神通攻伐窦建德，虽兵败遭掳，却以唐帝血亲的关系被待以客礼。武德四年，窦建德失败，李神通被授命为河北道行台尚书左仆射，仍在抚慰山东之重任。事后与秦王李世民讨伐刘黑闼，改迁左武卫大将军。天下平定后，李神通遂少见用。
武德九年玄武门之变爆发，虽然未见李神通策划与响应，然而李神通素与李世民相善，事发之前仍与李世民夜饮，并护送李世民返回府邸，应属于支持李世民一派。
贞观元年，拜开府仪同三司，赐实封五百户。诸将相不敢论功叙勋于李神通之上，唐太宗李世民调降宗室郡王皆为县公时，李神通亦以功勋得以不降，可见李神通的功勋及地位对于李世民节制宗室、功臣有所用处。
贞观四年，李神通薨，赠司空，谥曰靖。
贞观十四年，唐太宗诏淮安王李神通与河间王李孝恭、赠陕州大行台右仆射郧节公殷开山、赠民部尚书渝襄公刘政会配飨唐高祖李渊庙庭。