刘仁恩倜傥有文武干用。初为毛州刺史，治绩号天下第一，擢拜刑部尚书。又以行军总管从杨素伐陈，与素破陈将吕仲肃于荆门，仁恩之计居多，授上大将军，甚有当时之誉。冯翊郭均、上党冯世基，并明悟有干略，相继为兵部尚书。代人厍狄嵚，性弘厚，有局度，官至民部尚书。此四人俱显名于当世，然事行阙落，史莫能详。
后刘仁恩为毛州刺史，因治理有方，政绩号称天下第一。隋开皇四年(584年)四月，又升为刑部尚书。
隋开皇八年(588年)十二月，隋文帝为统一中国，开始了灭陈的战争(参见隋灭陈之战)。是月上旬，隋行军元帅杨素按隋灭陈作战部署，首先率舟师自巴东郡(今四川奉节东)东下三峡，在长江上游发起攻势作战。军至流头滩(今湖北宜昌西北)，陈将戚昕率青龙战船百余艘、战士数千人坚守前方狼尾滩。狼尾滩地势险峭，水流湍急，易守难攻。刘仁恩(时为大将军、荆州刺史)奉杨素之命率甲骑自江陵(今属湖北)西进，沿长江北岸进击陈军白沙(今宜昌东)要点。隋军水陆配合，于次日拂晓，一举击败戚昕所部。戚昕逃走，部属全部被俘(参见狼尾滩之战)。
随后，杨素率水军顺江东下。陈荆州刺史陈慧纪派南康内史吕忠肃率军屯守歧亭，在两岸岩石上凿孔，系三条铁索横截江面，阻遏隋军战船。开皇九年(589年)正月，杨素分兵一部与刘仁恩军相配合，猛攻陈军岸上栅障营垒。陈将吕忠肃率军据险抵抗，激战40余次，隋军伤亡惨重，死5000余人。陈军尽割死者之鼻以邀功求赏，激起隋军愤怒，拚死力战，多次获胜。在隋军猛烈攻击下，吕忠肃被迫放弃营栅，连夜逃走。此后，隋军进展顺利，长江上游皆为隋军所控制，阻止了上游陈军的东援，保障了下游主力的渡江作战(参见歧亭、延州之战)。
隋军在长江上游作战获胜后，行军元帅杨素一面率主力沿江东下，与秦王杨俊会师于汉口，一面派兵南下略地，扩大战果。二月初又遣别将庞晖率部略地湘州。陈新任湘州刺史、岳阳王陈叔慎等拒不投降，派人送假降书给庞晖。庞晖信以为真，率数百人前往湘州，结果被陈叔慎所设伏兵全部斩杀。陈叔慎征兵5000，抗拒隋军。衡阳太守樊通、武州刺史邬居业等都举兵相助。于是，隋派刘仁恩、薛胄率军进击湘州。刘仁恩一举击败出城迎战的陈湘州助防遂兴侯陈正理和樊通军，薛胄等乘胜入城，俘陈叔慎。刘仁恩再破邬居业于横桥(今湖南常德)，擒邬居业等。湘州等地的平定，为隋进军岭南准备了前进基地。