高湛幼时仪表瑰杰，深得父亲高欢喜爱。东魏元象年间，封长广郡公；北齐天保初年，进爵长广王。与兄长常山王高演一起谋划诛杀杨愔等人，废掉皇帝高殷。高演继位后，高湛进位为右丞相，权倾朝野。久高演患重病，高湛与族侄高元海及高归彦等人密议，准备发兵篡位，巫师占卜，说“不利举事，静则吉”，高湛才未举事篡逆。高演临死时为了不让自己的儿子高百年落得高殷的命运（高殷乃高洋之子，因父死而继位，高洋临终前命高演辅助高殷。不久，高演通过发动政变，废杀侄儿高殷），决定传位于弟高湛。
诛杀功臣，宠信奸佞——即位初，高湛把迎立他有大功的族叔祖平秦王高归彦外放为冀州刺史。群臣之中，高湛最宠信奸臣和士开。
逼奸皇嫂，残害宗室——高湛继位后，逼奸皇嫂文宣帝皇后李祖娥。虐杀侄子高百年。
高湛二十七岁时，有彗星出现，太史奏称是“除旧布新之象，当有易主”，即该有新皇帝出现。高湛为了应天象，就传位给自己的太子高纬，自称太上皇帝，军国大事咸以奏闻，改元天统。天统四年（568年）十二月辛未（569年1月13日），高湛死于邺宫乾寿堂，时年三十二，谥曰武成皇帝，庙号世祖，葬于永平陵。