陈叔宝在位期间，正值隋文帝开皇年间。隋文帝本有削平四海之志，于是隋之群臣，争劝文帝伐陈。文帝下诏数后主二十大罪，散写诏书二十万纸，遍谕江外。有人劝文帝说兵行宜密，不必如此张扬。文帝说：“若他惧而改过，朕又何求?我将显行天诛，何必守密?”于是修建了许多战舰，命晋王杨广、秦王杨俊、清河公杨素为行军元帅，总管韩擒虎、贺若弼等，率兵分道直取江南。隋军有五十一万八千人，东接沧海，西距巴蜀，旌旗舟楫，横亘数千里，无不奋勇争先，尽欲灭了陈朝。
陈叔宝却深居高阁，整日里花天酒地，不闻外事。他下令建大皇寺，内造七级浮图，工尚未竣，为火所焚。沿边州郡将隋兵入侵的消息飞报入朝。朝廷上下却不以为意，只有仆射袁宪，请出兵抵御，后主却不听。及隋军深入，州郡相继告急，后主叔宝依旧奏乐侑酒，赋诗不辍，而且还笑着对侍从说：“齐兵三来，周师再至，无不摧败而去，彼何为者耶?”孔范说：“长江天堑，古以为限，隔断南北，今日隋军，岂能飞渡?边将欲作功劳，妄言事急。臣每患官卑，虏若渡江，臣定做太尉公矣。”有人妄传北军的马在路上死去很多。孔范说：“可惜，此是我马，何为而死?”后主听后大笑，深以为然，君臣上下歌妓纵酒，赋诗如故，似乎亡国的威胁并不存在。
陈叔宝投降隋朝的16年后(604年)，在洛阳城病死，终年52岁，追赠大将军、长城县公，谥曰炀。