和士开为北齐头号奸臣，和士开的祖先是西域胡人，以经商为业，到了和士开的父亲和安这一代，因为极有活动能力，担任过中书舍人、仪州刺史等职，和士开得以进入国子监，接受了良好的教育。
公元550年，高湛封为长广王，和士开进入长广王府，做了王府参军，人与人有时就是一种缘分，高湛和他非常投缘，很快就形影不离。文宣帝高洋是高湛同父同母的哥哥，他认为和士开不是个好东西，将之逐出京城，不许他再与弟弟来往。高湛出言哀求，又把和士开弄回京城，高湛即位后，侍中的封号很快就落到了和士开的头上。和士开的母亲去世，和士开按惯例回家丁忧，武成帝高湛十分不舍，派武卫将军吕芬到和士开家里，全程守护，一直等到和士开守丧期满才回去。和士开返朝那天，高湛专门派牛车把他接到宫中，见面之后，握住和士开的双手，泪水直流，劝慰了好久，才让和士开回去。
彼时高湛最亲近的人是同岁的侄儿河南王高孝瑜、和士开，高湛当上皇帝后，同赵郡王高睿之间，三个人爆发了权力争夺战。高孝瑜在高湛面前同时诋毁和士开和高睿，导致两人联手玩死了高孝瑜。其后与高睿之间各种摩擦，但高湛十分宠爱和士开，始终没人动得了他。
高湛嗜酒，每日离不了杯中之物，却患上了无法根治的气疾，一喝酒就会马上发作，和士开多次劝他戒酒，高湛都当作了耳边风。有一回，高湛喝酒时又剧烈地咳嗽起来，和士开默不作声，独自落泪，高湛很受感动，从此不再饮酒了。高湛患有哮喘，体弱多病，一直由名医徐之才担任私人医生，后来因为和士开不喜欢徐之才而将徐之才贬为地方官，导致病发的时候无人可救死亡。如此看来高湛是如何深爱和士开啊。