裴松之为士族官僚家庭出身，祖父裴昧官居光禄大夫，父裴珪曾任正员外郎。裴松之从小喜爱读书，8岁时已熟知《论语》、《诗经》诸书。后博览典籍，学识日进。晋孝武帝太元十六年(391年)，裴松之任殿中将军，时年20岁。
晋安帝隆安二年(398年)，其舅父豫州刺史庾楷联合兖青二州刺史王恭等攻打建康。兵败，庾楷投奔夏口的桓玄。庾楷推荐裴松之担任新野太守。裴松之考虑风险过大，迟迟不肯动身。不久，军阀火并，庾楷死于桓玄之手。裴松之免去了一场杀身之祸。
义熙初，裴松之先后担任员外散骑侍郎，吴兴故鄣县县令等职，后升调回朝廷，改任尚书祠部郎。
义熙十二年(416年)，太尉刘裕(即宋武帝)率军北伐。裴松之时任司州主簿随军北行。刘裕十分赏识裴松之，赞他有“庙廊之才”，将他转任治中从事史。晋军占洛阳后，刘裕委任之为封国世子洗马。裴松之成为刘裕集团中的重要成员。
南朝宋代晋以后，裴松之历任零陵内史、国子博士、冗从仆射等职。
元嘉三年(426年)，宋文帝遣使巡行各州。裴松之被派往湘州。自湘州归来，他将所探询的吏政民情，归纳为二十四项条款。不久，他被升任为中书侍郎、司冀二州大中正，并赐爵西乡侯。晚年，裴松之先后出仕永嘉太守、通直散骑常侍、南琅邪太守。
元嘉十四年(437年)，裴松之65岁，致仕。不久，又拜中散大夫、领国子博士，最后进位太中大夫。
元嘉二十八年(451年)，因病去世，终年80岁。