司马冏因众心怨恨司马伦，暗地与离狐的王盛、颍川的王处穆商量要起兵诛杀赵王司马伦。司马伦派心腹张乌窥视，张乌背叛了他，便说：“齐王没有别的图谋。”司马冏已有现成的计划没有施行，担心事情泄露，便与军司管袭一起杀了王处穆，把首级送给司马伦，以便让他安心。永康二年(301年)，谋划就序后，
便逮捕并杀了管袭，与豫州刺史何勖、龙骧将军董艾等起兵。派使者告诉成都王司马颖、河间王司马颙、长沙王司马乂、新野王司马歆，把檄文传遍天下征镇、州郡县国，让天下共知。扬州刺史郗隆接到檄文，犹豫不决，参军王邃杀了他，把首级送给司马冏。司马冏把军队驻扎在阳翟，司马伦派他的将领闾和、张泓、孙辅从堮坂出兵，与司马冏交战。司马冏的军队失利，筑坚垒自守。正好成都王司马颖的军队在黄桥攻破司马伦军众，司马冏便出兵进并打败攻闾和等人。等到王舆废除司马伦，晋惠帝恢复帝位，司马冏诛讨贼党结束以后，便率领众属进入洛阳，把军队安顿在通章署，披甲之士几十万人，旌旗器械的盛大，震动了京都。天子前往拜司马冏为大司马、加赠九锡之命，准备器物、典章策命，礼节都如同晋宣帝司马懿、晋景帝司马师、晋文帝司马昭、晋武帝司马炎辅佐魏国一样。