王恕于公元1448年(明英宗正统十三年)，考中进士。被选为庶吉士，后授任大理左评事，升任左寺副。曾上疏条陈关于刑罚不当的六件事，都经朝廷议定而得到推行。后调任扬州知府，不待朝廷答复就发粮救济饥民，又兴办资政书院来培养读书人。公元1460年(天顺四年)，王恕因政绩突出，被越级提升为江西右布政使，在任内平定赣州寇乱。明宪宗朱见深即位后，下诏命大臣严格地考核天下官员，罢免了河南左布政使侯臣等十三人，而以王恕接替侯臣。
公元1465年(成化元年)，南阳、荆襄地区的流民集聚造反，朝廷提升王恕为右副都御史安抚治理流民问题。正逢王恕的母亲去世，朝廷下诏只准他奔丧两个月就要回职办公，王恕推辞但未获允准。他与尚书白圭共同平定大盗刘通起义，又攻破其党徒石龙。他严格地约束部下不准滥杀人，流民各归其业。又调任河南巡抚，因功升任左副都御史，不久调升南京刑部右侍郎。因父亲去世离职，丧服期满后，以原职总督河道。疏通高邮、邵伯等湖，修雷公，上、下句城，陈公四水塘的水闸。当时由于发生了灾异，朝廷广求消灾之策。宪宗为此免去山东一年的租税，京城周围地区也对租税有许多减免。不久，王恕改任南京户部左侍郎。