糜芳是糜竺之弟，跟随刘备多年，曹操曾经上表他为彭城相，他辞官不受，继续追随刘备转战四方。后在关羽麾下任南郡太守，却投靠孙权、背叛了关羽，导致身败名裂。关羽也因为他的背叛而兵败人亡。
麋芳的投降举动也遭致吴人的鄙视。一次，麋芳乘船出行，遇到虞翻的船，麋芳船上的人想要虞翻让开，向前喊道：“回避我们将军的船!”虞翻厉声说：“失去忠心的人，凭什么侍奉君主?使人失去两座城池，却称将军，可以吗?”麋芳十分惭愧，关上船上的窗让虞翻先过。后来虞翻乘车出行，经过麋芳的营地，官吏没有开门，虞翻的车马不能通过。虞翻十分生气地说：“应该打开的关闭，应该关闭的打开，哪有这样做事的?”麋听到后，更加恼羞。公元223年(黄武二年) ，孙权下令贺齐突袭蕲春，麋芳等人跟随，最终获胜。
在小说《三国演义》中，麋芳形象与正史相似，只有结局不同。最初，随兄长麋竺仕于徐州牧陶谦，陶谦去世，刘备领徐州。麋芳与麋竺跟随刘备。长坂坡之战，麋芳身带重伤，误认为赵云投魏，将其告诉刘备。益州平定，以麋芳为南郡太守，与关羽共事。关羽因麋芳与傅士仁饮酒失火，怒责之。后来因惧怕关羽，而投吴，导致关羽覆败。刘备伐吴时，二人杀马忠再次投蜀，刘备怒令关兴剥去二人衣服，命其亲自以刀剐杀，以祭奠关羽。