出身豪族蔡瑁，出身南郡襄阳县有力豪族蔡氏，姑母是东汉太尉张温之妻，长姐与二姐先后嫁给黄承彦与刘表成为继室， 蔡瑁少年时与曹操交好。
辅佐刘表初平元年(190年)，刘表代王睿为荆州刺史，当时江南宗贼兴盛，刘表为平定江南，曾和襄阳蔡瑁及南郡蒯越、蒯良一起商议平定江南的计策。仕奉刘表期间，历任江夏、南郡、章陵等诸郡太守。初平三年(公元192年)，刘表获得汉廷封赐为镇南将军，其后蔡瑁则被刘表任命为“镇南将军军师”。刘表初以长子刘琦之相貌与自己甚为相像，十分宠爱他，但后来刘表次子刘琮娶蔡夫人的侄女为妻，蔡夫人因此爱刘琮而恶刘琦，常向刘表进毁琦誉琮之言。刘表宠耽后妻，每每信而受之。蔡瑁和张允同样得幸于刘表，亦与刘琮相睦。[4] 刘表个蔡夫人打算将刘琮立为继承人，而蔡瑁、张允则为其党羽。刘琦因蔡氏的中伤而失宠，最终依从诸葛亮的计策请求出镇江夏，刘琮因着兄长失宠和蔡氏的影响，很受父亲的宠爱，亦打算让他接手荆州。刘琦和刘琮兄弟之间亦因而生了仇隙。刘琦不自宁，在诸葛亮建议下，向刘表请求出任江夏太守。此外《三国志·先主传》的注引《世语》记载刘备在荆州时，蔡瑁和蒯越企图在刘表宴请刘备时谋害刘备，但最后没有成功。