司马干字子良，是晋宣帝司马懿的儿子，母为宣穆皇后张春华。 他少年在曹魏时因为是名臣的儿子被封为安阳亭侯，逐渐升任抚军中郎将，进封平阳乡侯。咸熙元年(264年)，五等爵制建立，改封司马干为定陶伯。泰始元年(265年)，司马炎代魏建立西晋，司马干受封为平原王，食邑一万一千三百户，特赐他鼓吹、副车之马二匹及侍中的服饰。
咸宁三年(277年)，司马炎下诏命没有官职的诸侯王都回到自己的封国。但司马干有无法治愈的间歇性精神病，而他也比较清高，对名利不大感兴趣，对情欲感觉比较淡泊，所以司马炎特别下诏把他留下来。太康(280年—289年)末年，司马干被拜为光禄大夫，加侍中，由特赐金章紫绶，地位仅次于三公。永熙元年(290年)，晋惠帝司马衷即位，进拜司马干为左光禄大夫，侍中如旧，允许佩剑穿鞋上朝，入朝时不用一路小跑。司马干虽然被封在大国，但从来不管理封国的事务，封国里有官职调动，一定以能力来变动。他的官俸和封国的租税，好像都不是自己的一样，他的俸禄和布帛，都因露天堆积而腐烂。阴雨天时就把牛车放在外面而把露车收回来，有人问他为什么这样做，司马干回答说：“露车应该在内。”朝臣拜访他时，就算已经通报姓名，司马干也一定让他在门外等半天，或者过了一整天都不见。当时能够得到他接见的贤士，司马干在与他们应酬接待时，也是恭敬谦逊很温顺的样子，没有不正常的地方。他前后的爱妾死去，等到下葬时，一般都把棺钉起来，总把棺椁放在空房子里，几天打开看一次，奸淫尸体，等到尸体腐坏后才盖棺下葬。
元康十年(300年)，赵王司马伦辅政，任命司马干为卫将军。永宁元年(301年)，司马衷复位，再次任命司马干为侍中，加职太保。齐王司马冏击败篡位的司马伦，迎接司马衷复位时，宗室和朝臣都用牛酒来犒劳他，只有司马干拿着一百钱，告诫司马冏他说：“赵王谋逆作乱，你能做出正义的举动，这是你的功劳，现在我拿一百钱来祝贺你。尽管这样，但在高位上很难坐稳，你不可以不谨慎。”司马冏辅政后，司马干去拜见他，司马冏亲往迎拜。司马干入府后，坐在司马冏的床上，也不叫他坐，只是对他说：“你不要效仿白女儿(指司马伦)。”永宁二年(302年)十二月，司马冏被杀，司马干知道后非常悲伤的哭泣，对左右的侍从说：“宗室日渐衰微，只有这孩子最优秀，又把他杀了，宗室从今以后完了!”
光熙元年(306年)，东海王司马越挟持司马衷，司马越到洛阳后，前往看望司马干，司马干闭门不让他通报。司马越在他家门前停车等了很久，司马干才让人致歉让他回去，而自己门缝中偷看司马越。当时的人都不知道他的想法，有人说因为他有疾病，有人认为他是隐居匿迹。永嘉五年(311年)正月二十二日(2月26日)，司马干去世，享年八十岁。 不久后，正逢刘聪/" >刘聪包围洛阳，所以来不及赠予司马干谥号。