周不疑去了许都以后和曹冲关系很好，互为好友，两个神童在一起，多妙啊。曹操也很喜爱他们两个。可惜天妒英才，建安十三年，曹冲病重不治而去世，年仅十三岁。曹冲死后，曹操的心就变了，因为他每当看见周不疑的时候就想起曹仓舒(曹冲的字)来，心突已，于是命人暗杀之(曹操立刻 “欲除之”。)。曹丕不以为然，还跑去上谏。结果曹操把他训斥了一通：“如果是曹冲到还罢了，周不疑不是你这样的人玩得转的”(“此人非汝所能驾御也。”)。于是派人去把周不疑刺杀了。
周不疑有异才，这个异才，很值得推敲。三国志上说他著有“文论四首”，看起来似乎是有关文学论述的诗作。但如果他是一个寻章摘句的腐儒，如同荆州的王粲之流，想来曹操绝对不会对其如此忌讳。他很可能有孙坚那样的“异智”，而且刘先又曾经为其择师不得。