卢毓十岁时失去父亲，当时正值东汉末年战乱频仍的乱局，二位兄长都因战乱而死;当时因为袁绍与公孙瓒多次交战，幽州和冀州地区都有饥荒，卢毓于是照顾哥哥的妻子和儿子，以学行见称。长大后，五官中郎将曹丕召见并任命他署门下赋曹。其后获崔琰推荐为冀州主簿。
当时久经战乱，法令秩序建立不久，仍有很多逃兵;于是逃兵会遭到严厉惩罚，妻儿也会受连坐。当时有一些逃兵的妻子，才到夫家数天而未见丈夫，但丈夫却逃亡了，大理依处罚逃兵遗属的办法上奏要处她死刑。卢毓引《诗经》、《礼记》等经典陈述妻子未见丈夫，未成妇;并驳斥大理当她们是已完婚妇人那样判刑，判罚过重，认为可以处以较轻刑罚，毋须处死。曹操见此十分欣赏，任命他为丞相法曹议令史，后转任西曹议令史。公元213年(建安十八年)，曹操封魏公，建魏国，卢毓升任吏部郎。后曹丕称帝，任黄门侍郎，后又先后出任济阴相和梁郡、谯郡太守。可是他其后因见曹丕故县谯郡土地贫瘠，百姓穷困，上表请将之前徙居谯郡屯田的人民迁到梁国肥沃的土地上，但却因为失去曹丕充实故乡的本意而激怒曹丕，被降职为睢阳典农校尉。虽然被贬谪，但都一心帮助人民，后又曾任安平和广平太守，亦颇得当地人民爱戴。公元234年(青龙二年)，入朝担任侍中。先前，散骑常侍刘劭受诏制定律条，未能成功。卢毓上疏论述古今科律的宗旨，认为律法只应当有一种正确的解释，不能有两种不同的定义，使奸吏有隙可乘，宽容罪情。侍中高堂隆屡次因修建宫室的事情恳切地劝谏魏明帝。明帝很不高兴，卢毓就进言说：“臣下听说‘君明则臣直’，古代圣明的帝王惟恐听不到臣子指出自己的错误，因此有敢谏之鼓。做为近臣就要尽力规劝君王，这正是臣等不如高堂隆的地方啊!高堂隆虽表面上狂直，但陛下还是应该宽容他为是。”
卢毓在担任侍中职务的三年时间里，和曹叡有过多次辩驳和争论。曹叡下诏说：“量才而用，因才授职，这是贤明君主也难以完全做到的事，必须有良臣辅佐，才能保证官员能够适当地升降和替换。侍中卢毓，秉性贞渝，心平体正，可以说是一个不懈于位的有功之臣。因此我任命卢毓从现在起担任吏部尚书。”又让卢毓自己挑选一个合适自己职务的人以来替代，说：“能够像你一样才好。”于是卢毓就挑选了常侍郑冲。曹叡说：“郑文和，我自己已经很了解他了，你可以举荐我听说过的人。”卢毓又推荐了阮武、孙邕，曹叡于是任用了孙邕。公元237年(景初元年)，司徒陈矫逝世，司徒悬空半年，至次年曹叡问卢毓谁可任司徒，卢毓先举一直不肯任官的管宁，但曹叡不用。卢毓于是举韩暨、崔林和常林，后曹叡任命韩暨为司徒。卢毓掌选举，标准是先以性格品行，后才考虑他的口才和才智，因为卢毓认为才能是为了行善，若有才但不能行善，有才亦无用，不可视为有才能而被任用。黄门郎李丰曾经为此询问过卢毓，卢毓说：“才能是为了用来成就善事，因此大才成就大的善事，小才只能成就小的善事，如今有些被人称作有才能的人并不能办成善事，正是因为他的才能并没有对准目标和方向。”李丰等人对他的见解都很佩服。
公元239年(景初三年)，曹叡病逝，太子曹芳继位，由大将军曹爽及太傅司马懿辅政;但曹爽后排斥并削夺司马懿权力，又树立党羽，如任命何晏代卢毓典选举事，将卢毓调作尚书仆射。后又迁卢毓为廷尉，而当时司隶校尉毕轨又枉奏免官，卢毓和其他人都指责毕轨的行为，于是曹爽又迁卢毓为光禄勋。公元249年(正始十年)，司马懿发动高平陵之变，族灭了曹爽。司马懿任命卢毓行使司隶校尉的职权，审理曹爽等人的案件。后复任吏部尚书，加奉车都尉，封高乐亭侯。后转任尚书仆射，典选举事，加光禄大夫。公元254年(正元元年)，曹髦继位，进封大梁乡侯，又封一子列侯。次年，镇东将军毌丘俭等在寿春讨伐司马师。司马师亲自领兵镇压，由卢毓处理后方事务，加侍中。公元256年(甘露元年)，卢毓任司空，卢毓辞让给王昶、王观和王祥但不被允许，又进爵容城侯。次年逝世，谥曰成侯。