吴懿是兖州陈留郡人，叔父吴匡是东汉大将军何进的属官。刘焉迁任益州牧，吴懿因其父亲与刘焉交情很好，因而带着全家随刘焉入蜀。后刘焉心怀自立为帝的想法，善于面相的人又说吴懿妹妹吴氏日后将有极尊贵的地位，于是让跟随自己入蜀的儿子刘瑁迎娶了吴氏。建安十七年(212年)，刘备率众进攻刘璋，占据广汉郡的涪城。建安十八年(213年)，刘璋派遣时任中郎将的吴懿与刘璋手下将领张任、刘璝、冷苞、邓贤等率兵在涪县一带与刘备军交战，但皆被刘备击败，诸军退守绵竹。吴懿率军向刘备投降，受任为讨逆将军。建安十九年(214年)夏，刘备平定益州，拜吴懿为护军，并迎娶吴懿当时身为寡妇的妹妹吴氏为夫人。 章武元年(221年)，刘备称帝，建立蜀汉，吴懿升任关中都督。
章武三年(223年)，刘备逝世。五月，太子刘禅继位，改元建兴，吴懿受封都亭侯。建兴六年(228年)，蜀汉丞相诸葛亮北伐曹魏，吴懿也随军出征。建兴八年(230年)，吴懿和丞相司马魏延在诸葛亮命令下引军西入羌中，攻击曹魏凉州地区，汉军行至阳溪一带，遭遇曹魏后将军费曜、雍州剌史郭淮的大军，两军会战，吴懿和魏延大破费曜和郭淮。吴懿因功受封徙亭侯，进封高阳乡侯，并升任左将军。 建兴九年(231年)二月，蜀汉丞相诸葛亮第四次北伐曹魏。六月，因大雨淋漓，粮食运送不继，汉军撤退回蜀中。八月，大军退还后，负责运输粮草的李严弄虚作假，想推辞责任。吴懿和诸葛亮等联合上书后主刘禅，请求罢黜李严。
建兴十二年(234年)，诸葛亮病逝。吴懿受命为汉中都督，出镇蜀汉军事重镇汉中郡，并迁任车骑将军，授予节符，领雍州刺史，进封济阳侯。建兴十五年(237年)，吴懿去世。