东汉末年，因遭逢董卓大乱，来敏跟随姐姐来氏投奔到荆州，来氏的丈夫、来敏的姐夫黄琬是刘璋祖母的侄子，所以刘璋派人迎接来氏，来敏于是随从来氏进入蜀地，常常作刘璋的宾客。
来敏涉猎书籍，精通左氏《春秋》，尤其精通《仓颉篇》、《尔雅》的训诂学，喜好校正古籍文字。
建安十九年(214年)，刘备平定益州，任命来敏为代理典学校尉。
章武元年(221年)，刘备建立蜀汉政权，立长子刘禅为太子，任命来敏为太子家令。
章武三年(223年)，刘备去世，刘禅继位，任命来敏为虎贲中郎将。
建兴五年(227年)，丞相诸葛亮驻守汉中，准备北伐曹魏，请来敏前来担任军祭酒、辅军将军。但是来敏却口出狂言，因此被诸葛亮免官。
建兴十二年(234年)，诸葛亮去世，来敏返回成都担任大长秋，不久再次遭到免官。后来逐渐升迁为光禄大夫，又因过错而被免官。他前后多次被贬削，都怪他说话毫无节制，举止违反常理。当时孟光也因为不慎重保守机密，不合时议论朝政，然而比来敏还要厉害。只因二人都是宿儒学士而被人见重。来敏出身于荆楚名族，又是东宫的老臣，受到特别优待，所以被罢免后还能再次起用。后来又让来敏担任执慎将军，是想要用责任重大的官职让他自己警诫约束自己。景耀年间，来敏九十七岁去世。