周鲂年少时好学，被推举为孝廉，任宁国县长、奋威长史，又转任怀安县长。钱塘盗寇大头领彭式等聚众作乱，周鲂被任命为钱塘侯相，一月之内，便斩杀彭式及其党羽，周鲂由是被提升任丹杨西部都尉。黄武四年十二月(225年)，鄱阳盗贼头领彭绮叛乱，攻陷鄱阳所属城池，有数万部众，孙权任命周鲂为鄱阳太守，与解烦督胡综协力攻讨，于黄武六年(227年)活捉彭绮，将其押送至武昌，周鲂因功被加职昭义校尉。
之后，孙权派周鲂暗中寻找山里以前各聚落的有名头目并为曹魏知晓的人，意图让他们前去欺骗挑唆曹魏的大司马、扬州牧曹休。周鲂认为这些人不足以依靠成事，可能会使事情泄露，于是请求派自己的亲信者送笺书七条招诱曹休，说自己受到责难，害怕被杀，打算以鄱阳郡归降北方，请求曹魏派兵接应。当时不断有尚书郎到周鲂处查究各种事情，周鲂因而来到鄱阳郡门之下，剪下头发谢罪。曹休听说此事后，率领步骑兵十万人向皖城进发接应周鲂。魏明帝曹叡又命司马懿向江陵方向、贾逵向东关方向，三路大军同时进发。周鲂也集中部队，随陆逊截断曹休队伍，曹休的军队一败涂地，被吴军斩杀俘获者数以万计，赖贾逵救援，才幸免于难。战争结束后，孙权召集各位将领大摆酒宴。宴饮正酣，孙权对周鲂说：“您落发载义，成就孤的大事，您的功名，一定记入史册。”加授周鲂为裨将军，赐爵关内侯。
后来，盗贼首领董嗣凭借险阻抢劫抄掠，豫章、临川等郡(临川郡此时未置)都受到他的危害。吾粲、唐咨曾用三千兵马攻打他的防地，一连几个月都不能攻破。周鲂上表请求停止进兵，以便寻找机会再行事。周鲂派出间谍，授给他们具体的计策，诱诓董嗣并将其杀死。董嗣的弟弟十分害怕，前到武昌向陆逊投降，乞求出山到平原地区生活，自我改恶从善，自是以后几个郡都不再有所忧惧担心了。周鲂在鄱阳任职十三年后去世，他奖善惩恶，恩威并用。他的儿子周处，也有文武才干，于吴末帝孙皓天纪(277年—280年)年间，任东观令、无难督。