陆凯出身于江东名门吴郡陆氏，是丞相陆逊的侄子。吴大帝黄武(222年—229年)年间，陆凯曾担任永兴县长、诸暨县长，所任职之处都有治绩。后转拜为建武都尉，并统领军队。陆凯虽身任武职，但仍手不离书，尤其喜爱《太玄经》，论评推衍该书的含意，用蓍草卜筮便见应验。
赤乌五年(242年)，陆凯任儋耳太守，与将军聂友率兵三万进讨朱崖和儋耳二郡，战后因功转拜建武校尉。五凤二年(255年)，陆凯又率军在零陵讨伐山贼陈毖，成功将陈毖斩杀，因功任巴丘督、偏将军，封爵都乡侯。同年，又转为武昌右部督。当时寿春正发生毌丘俭、文钦的叛乱，吴国亦派兵前往援助，陆凯随军出征。后改拜为荡魏将军、绥远将军。
永安元年(258年)，会稽王孙亮被废，由孙休继位。陆凯改拜为征北将军，假节，遥领豫州牧。元兴元年(264年)，吴景帝孙休病死，由孙皓继位，陆凯又改拜为镇西大将军，都督巴丘军事，领荆州牧，进封嘉兴侯。甘露二年(266年)，孙皓派大鸿胪张俨和五官中郎将丁忠至西晋都城洛阳为司马昭吊丧。张俨在归途中病逝，而丁忠回来后则向孙皓建议应趁西晋没有防备而袭取弋阳，但陆凯劝阻，认为西晋力量强大，灭蜀后向吴国求和只是了储备力量，而这样袭取弋阳郡不见得有什么利益。孙皓听从陆凯的建议，并与西晋断交。 同年，吴国改元为宝鼎，陆凯迁任左丞相。
孙皓不喜欢别人看自己，朝臣觐见时，没有人敢抬头。陆凯劝谏道：“君臣之间没有不相识的道理，如果发生不测，大家就不知道该如何寻找您了。”于是孙皓才允许陆凯可以抬头看自己。孙皓迁都武昌时，扬州地区百姓对逆流供应武昌用度深感痛苦，而且当时政事颇多失误，百姓贫穷匮乏。陆凯於是上奏要孙皓不应迁都，亦要当一个体恤平民生活的贤君，认为这样做不但可以令人民生活改善，亦可增强国力。最终孙皓还都建业。而殿上列将何定是佞臣，但深得孙皓宠信，陆凯却当面斥责他说：“你看前前后后奉侍君主不忠诚，倾覆混乱国政的人，有哪一个能善终天年的?你为什么专门干那些佞媚奸邪的坏事，堵塞君主的视听?应当自我勉励改正。不然的话，会看到你有无法预料的灾祸!”何定因而痛恨陆凯，想去中伤他。但陆凯却不以为意，用心公事，上疏指示都不作修饰，由心中表现出他的忠诚和恳切。
建衡元年(269年)，陆凯病重，孙皓派中书令董朝问陆凯有什么遗言要交待，陆凯上言说：“何定不可以重用，应让他担任京城以外的职务，不应把朝廷大事委托他。奚熙是个小官，却在浦里建起自己的田园，想恢复严密的旧规模，也不可信任。姚信、楼玄、贺邵、张悌、郭逴、薛莹、滕修以及臣的族弟陆喜、陆抗，他们或者清白忠诚勤奋，或者资质才智丰茂超人，都是国家的栋梁，朝廷的贤良辅臣，希望陛下对他们着重留神和考虑，向他们询问时务，使他们各尽忠诚，补正陛下出现的一些过失。”不久，陆凯即病逝，享年七十二岁。孙皓对于陆凯多次直言劝谏甚至违逆旨意其实十分不满，加上何定的多次恶意中伤，就对他更为愤恨。但陆凯始终是重臣，难以用法律去惩罚他，而其族弟陆抗当时亦是大将，所以惟有容忍。凤凰三年(274年)，陆抗去世。次年，陆凯一家便都被孙皓迁往建安。