清白忠勤赤乌八年(245年)，陆抗20岁时，孙权任命他为建武校尉，领其父陆逊部众五千人，驻守武昌。陆逊生前曾与孙权有隙。陆抗葬父，还都谢恩时，孙权拿出以前杨竺告发其父的20条罪状，与陆抗核实。陆抗逐条对答，为父辩白。孙权听了陆抗之言，消除了对陆逊的愤怒。赤乌九年(246年)，孙权迁陆抗为立节中郎将，与诸葛恪互换防区，屯守柴桑。陆抗临走时，其驻地完好无损，诸葛恪到后，俨然若新。而诸葛恪的柴桑驻地却颇有毁坏，诸葛恪深为惭愧。太元元年(251年)，陆抗还都治病时，孙权召见他，流着泪对他说：“我过去听用谗言，对你父亲在君臣大义上不笃厚，因此亏待了你。我前后责问的材料，一把火烧灭干净，不要让人再见到。”建兴元年(252年)，孙权去世，孙亮继位，拜陆抗为奋威将军。建兴二年(253年)，当时执政的权臣诸葛恪被杀，其姻亲都受牵连，陆抗因此跟诸葛恪的外甥女离婚。
寿春救援太平二年(257年)，魏将诸葛诞在寿春叛魏降吴。吴主孙亮拜陆抗为柴桑督，去寿春接援，败魏牙门将偏将军，升为征北将军。永安二年(259年)，拜镇军将军，镇守西陵(今湖北宜昌西北)，负责从关羽濑到白帝城段的防务。 翌年，假节。元兴元年(264年)，孙皓继位，加陆抗为镇军大将军，领益州牧。建衡二年(270年)四月，大司马施绩去世，拜抗都督信陵、西陵、夷道、乐乡、公安诸军事，驻乐乡(今湖北江陵西南)。 陆抗都督江陵时，贺邵时任吴郡太守，足不出户，吴郡豪门都很轻视他，在官府大门写上“会稽鸡，不能啼”侮辱他。贺邵于是在句下补上一句：“不可啼，杀吴儿。”于是到陆氏、顾氏的庄园，发觉他们“役使官兵”，连国家军队都听他们指挥。也窝藏逃犯，违法犯纪。贺邵一一举发，呈报给朝廷，很多豪门因此获罪下狱。陆抗向皇帝孙皓上表要求，不多久，获罪的人就又都释放了。