奉命出使
常惠年轻时家里贫寒，自告奋勇应募，随木多中监苏武出使匈奴，与苏武同被匈奴拘留十多年，汉昭帝时才回到汉朝。朝廷为表彰他的勤苦辛劳，拜授他为光禄大夫。
当时，嫁于乌孙的和亲公主解忧公主上书说：“匈奴出动骑兵在车师围猎，车师与匈奴勾结在一起，共同侵略乌孙，请天子救救我们。”汉朝准备军队与战马，商议进攻匈奴。正遇上汉昭帝驾崩，汉宣帝即位，本始二年（前72年），汉宣帝派遣常惠出使乌孙。解忧公主与昆弥（乌孙王称号）翁归靡都派遣使臣，通过常惠向汉朝请求救援说：“匈奴接连出动大部队进攻乌孙，占领车延、恶师等地，抢掠百姓离去，派使者威胁求娶公主，想断绝乌孙与汉朝的关系。昆弥愿意出动全国的一半精兵，自己供给五万人马，尽力进攻匈奴。恳请天子出兵援救公主、昆弥！”本始三年（前71年），汉朝大规模出动十五万骑兵、五位将军，分几路出发，进攻匈奴。
惩处龟兹
汉宣帝又任命常惠为校尉，手持节杖护卫乌孙军队。翁归靡亲自率领翕侯以下五万多骑兵，从西方进入到右谷蠡庭，俘获匈奴单于的父辈与嫂嫂、公主、名王、骑将等以下三万九千多人，缴获马、牛、驴、骡、骆驼五万多，羊六十多万，共计七十多万，乌孙自取俘虏，常惠带着十多名官兵跟随昆弥回来，还没到乌孙，有个乌孙人偷了常惠的官印、绶带、节杖。常惠回国，自以为要被杀头。当时汉朝的五位将军都没立战功，汉宣帝因常惠奉命出使能够获胜，于是封常惠为长罗侯。 汉宣帝又派遣常惠携带黄金、钱币返回乌孙，赏赐有功的乌孙贵族。 常惠于是上奏汉宣帝说：“龟兹国曾杀害汉朝校尉赖丹，没有受到惩处，请求顺路进攻龟兹。”汉宣帝没有同意。大将军霍光指示常惠根据实际情况，见机行事。常惠与官兵五百人一同到达乌孙，返回时经过龟兹，调动龟兹西边国家的军队二万人，命令副使调动龟兹东边国家的军队二万人，乌孙军队七千人，从三面进攻龟兹，军队还未交战，常惠先派人指责龟兹此前杀害汉朝校尉赖丹。龟兹王谢罪说：“那是我父王时误听贵族权臣姑翼的话造成的错误，我是无辜的。”常惠说：“既然如此，那就把姑翼抓来，我放了你。”龟兹王将姑翼逮捕，送交常惠，常惠杀死姑翼后回国。