早年经历
上官氏，陇西上邽(今甘肃省天水市西南)人，出身于官宦世家，祖父是左将军上官桀，外祖父是大司马大将军霍光。
公元前87年(汉武帝后元二年)二月，武帝驾崩，皇太子刘弗陵继位为汉昭帝。昭帝年仅八岁，未谙世事，且生母赵婕妤(赵太后)已被先帝赐死，于是，群臣商量决定由鄂邑公主养护昭帝，并以昭帝的名义下诏，尊鄂邑公主为鄂邑长公主，让她入住皇宫。
上官氏的父亲上官安与上官氏的祖父上官桀讨好鄂邑长公主，并取得信任。
昭帝年十二岁拟立皇后，鄂邑长公主为其选皇后，上官安便去找岳父大人霍光，恳求岳父出面，让自己的女儿，即霍光的外孙女上官氏入主后宫。上官安的女儿当时年仅六岁，霍光没有答应。
上官安便找到盖长公主的情夫丁外人，对丁外人说：“听说公主有选立皇后的打算，我有个女儿，容貌端丽，请长公主垂爱。这事成与不成，全仰仗阁下。汉家惯例，列侯尚公主，阁下何愁不封候?”丁外人大喜，去找鄂邑长公主，长公主遂答应立上官女为皇后。
公元前83年(始元四年)，六岁的上官氏被迎入皇宫，封为婕妤。过了一个月，上官氏被封为皇后，成为汉代及中国历史上年龄最小的一位皇后。
父系被诛
上官皇后受封以后，上官父子感恩丁外人，为丁外人求封，霍光不答应。上官父子极为恼怒。鄂邑长公主听说霍光拒绝封她的情夫，也甚为怨恨，联合大臣桑弘羊、燕王刘旦，准备除去霍光，他们收集霍光的材料，由燕王刘旦遣人上疏，弹劾霍光道：“霍光去了长安东的广明亭检阅御林军，道上驻跸，太官供备的包含，僭用了礼仪;他任人唯亲，长吏杨敞无才无功，却封其为搜粟都尉;霍光专权自恣，擅自调动校尉。臣怀疑他图谋不轨。臣愿归王玺，宿卫京师，保卫皇上。”昭帝识破了他们的计谋，把燕王的奏疏留下，不肯下发。
上官桀一伙密谋后定计：由鄂邑长公主出面请霍光，伏兵格杀霍光，同时除掉燕王刘旦，废除昭帝，拥立上官桀为帝。他们的阴谋被稻田使者燕仓听到，奏告昭帝与霍光，霍光发兵，逮杀上官父子、丁外人，燕王刘旦、鄂邑长公主自杀身亡。
上官皇后年仅八岁，没有参与祖父的阴谋活动，加上她是霍光的外孙女，所以不但保全了性命，而且皇后的凤冠也没有被摘掉，这场政变后，朝政安定。
擅宠后宫
在父系被杀后，上官皇后得到了霍光的重视。霍光急于想让外孙女生个皇储，此时宫廷的一切大权全由霍光把持，所以大臣和御医都看霍光的眼色行事，他们领会霍光的用意，上书昭帝，建议除了皇后外，皇帝应当少近女色才能保证龙体安康。他们让皇后下一道命令，为了龙体圣安，后宫的宫女不得侍宿皇上，这样除了上官皇后外，后宫佳丽没人侍宿昭帝。虽然上官皇后专房擅宠，却没能为昭帝生儿育女。
尊为太后
公元前74年(汉昭帝元平元年)，汉昭帝去世，因为昭帝没有儿子，霍光和诸位大臣商议，过继汉武帝的孙子昌邑王刘贺(李夫人的孙子)为皇太子，即皇帝位，尊上官氏为皇太后。移居长乐宫。这样过继做儿子，上官氏年仅十五岁，就尊为皇太后，成为中国历史上最年轻的皇太后之一。刘贺荒淫无道，只做了二十七天皇帝，就被霍光废去，另立戾太子刘据的孙子刘询为汉昭帝、上官太后的儿子，既皇帝位，上官仍为皇太后，刘询是汉的曾孙，上官氏论辈份是汉宣帝的叔祖母，过继成为儿子，母子相称。
尊为太皇太后
前49年，汉元帝即位，40岁的上官皇太后尊为太皇太后。在太皇太后位12年。曾给时为太子的汉元帝一名宫女，即傅昭仪，生一男一女。
寿终正寝
霍光表现尚可，但是汉宣帝觉得他如“芒刺在背”已经有了矛盾，而且霍光的家人飞扬跋扈，霍光的夫人霍显为了让自己的女儿霍成君成为皇后，竟然毒死了汉宣帝的结发之妻许皇后，后来霍光病死，汉宣帝和太皇太后上官氏亲临祭奠，用了极高的礼节，但是霍光的家族后来在汉宣帝的打击下也遭到了灭门的厄运，上官氏的母系也绝了。
从此，上官皇太后，与汉宣帝临朝，在长乐宫中颐养天年。建昭二年(前37年)，上官太皇太后寿终正寝，时年五十二岁。与昭帝合葬平陵。