高干，字元才，陈留圉人。出身于东汉望族陈留高氏，高氏数世节孝清名累积成为一种政治资本，在士林中享有声望，与汝南袁氏联姻。
初平二年(191年)，袁绍为夺取冀州，采取逢纪反客为主的谋略，借公孙瓒雄兵造势，派高干、辛评、荀谌、郭图等人共同说服韩馥出让冀州牧予袁绍，从此高干在袁绍帐下效力。
后来，袁绍任命高干为并州刺史，与袁谭、袁熙各掌一州，高干总共奉命治理并州有七年之久，治绩卓越。在此期间，他呼唤堂弟高柔到河北，并招致四方游土，四方游士多归附于他。
建安五年(200年)，官渡之战爆发，高干为袁绍提供粮食和士兵补给。
河东大战
官渡决战之后，袁、曹双方攻守之势互易。仓亭、黎阳，袁氏一直在防守，却抵不住节节溃败。
建安七年(202年)，袁绍去世，袁尚继位，袁谭自号车骑将军，屯黎阳，抵御曹操的北伐。九月，曹操征之，连战，袁氏不利。面对东线巨大的压力，袁尚亟待打开新的战线来缓解压力，于是派郭援、高干及南匈奴单于栾提呼厨泉共攻河东，并与关中诸将马腾等联合出兵。曹操派钟繇对抗，钟繇派张既劝说马腾支持。
马腾成功被说服，并派马超、庞德救援钟繇。钟繇趁郭援渡河时攻击，大破郭援军，庞德更将郭援斩首。南单于见郭援被杀，自动投降，高干退保并州。
建安九年(204年)，曹操率军包围邺城，牵招被袁尚遣至上党，督运军粮，未回而袁尚已经败走中山。牵招认为并州左有恒山作为天险，右有大河可以固守，又拥兵五万，北边有强大的胡人，所以劝高干把袁尚迎过来，联合起来应付时变。高干非但不用其计，反欲加害。牵招闻讯，偷偷潜去，牵招因道路被阻不能回到袁尚处，转而投奔曹操。
同年，曹操攻克邺城，高干以并州投降，依然担任并州刺史。
对抗曹操
建安十年(205年)，赵犊、霍奴等杀幽州刺史、涿郡太守。三郡乌丸在犷平攻打鲜于辅。八月，曹操率军救援犷平。高干见曹操后方空虚，准备举兵叛曹，于是询问名士仲长统的意见，仲长统说：“你有做大事的志向却没有做大事的才干，喜欢招揽士人却不善于选择人才，这就是您要十分戒备的事情。”高干向来自视很高，没有采纳仲长统的意见。不久以并州反叛，擒拿上党太守，举兵拒收壶关口，并密谋派兵攻打邺城，但被荀衍发掘，以失败告终。 曹操派乐进、李典率军征讨，乐、李二将虽然连斩斩首，但高干顽强固守，故而壶关久攻未下。
壶关决战
建安十一年(206年)正月，曹操亲征壶关，过羊肠坂。 高干听闻曹操亲自率领大军进攻壶关，加上本来的乐进、李典军，自料兵势上不能相抗衡，遂出壶关城，留部将夏昭、邓升守城，跑到匈奴部落，向匈奴单于呼厨泉求救。呼厨泉自平阳之战大败而归，名义上归附曹操，畏惧曹操强大的实力，自然不肯再跟高干等反曹残余有所牵连，拒绝了高干的请求。
求援不成，高干入河东郡濩泽，适逢张白骑攻略河东东垣，与卫固、范先等河东势力响应，当时上党犹在，弘农反曹势力也劫持曹操所置的太守，高干还可放手一搏。而杜畿与卫固等公开决裂，赴张辟拒守，数十天得到四千余兵。高干与卫固、张晟等联兵一同进攻杜畿，不下，只好略河东诸县，无所得。此时张既西征马腾等凉州兵，加上钟繇等兵，既合。钟繇率诸将与高干等战，高干再次败在钟繇之手，卫固等伏诛。高干此时进退失据，只能南下荆州，投靠刘表，但在途中被司隶校尉王琰所杀，献首于曹操。