陈登在少年时代就有有扶世济民之志。博览群书，为人文雅有文艺气质，旧书跟文章，都能融会贯通。在二十五岁时，被推举为孝廉，担任东阳县长，抚养老人，养育孤儿，视民如子。这时候，有饥荒，担任州牧的陶谦请陈登担任典农校尉，妥善种植谷物，减少饥荒。
兴平元年(194年)，陶谦病死，陈登主持由刘备继任徐州牧，倾心拥戴。建安元年(196年)，吕布赶走刘备，袭夺徐州，自称徐州牧。陈登在名义上改属吕布，但对吕布为人深恶痛绝，思有以报之。建安二年(197年)，陈登及其父陈珪设法解除了吕布与淮南袁术之间的联姻，削弱了吕布的力量。随后，陈登出使许都，向曹操面陈破吕布之计，深得曹操嘉许，被任命为广陵(原治今江苏省扬州市北)太守。陈登就任广陵太守后，移治于射阳县(治今江苏省宝应县)。他明赏罚，重威治，使广陵松弛的吏治为之一振。为了筹划一支精兵策应曹操，他恩威并济，成功化解薜州武装，转为己用。同时，陈登很注意安抚民众，发展生产，不到一年，便使广陵呈现出欣欣向荣的气象。百姓深服陈登之治政，对他既敬畏又拥戴，在当地树立起崇高的威望。建安三年(198年)冬，曹操挥军东出，进剿吕布。陈登事先获知消息，由广陵出发，亲率精兵为曹操先驱，围吕布于下邳城。吕布以陈登三位弟弟作人质求和，为陈登所拒绝，反而包围下邳城得更加紧迫。吕布刺史张弘，害怕被连累，趁夜将陈登三弟放出回到陈登身边。吕布伏诛后，陈登因特殊功勋进封伏波将军，仍为广陵太守，甚得江、淮间民心，于是有吞灭江南之志。
陈登不仅仅是文臣，他在用兵方面也很强悍，广陵(今江苏省扬州市)地接长江，向来为江东孙策所觎觊。建安四年(199年)，孙策在攻下皖城后，主动向陈登部发难，派孙权跨江进攻陈登所守匡琦城(当在汉射阳县附近)。敌军十倍于陈登守军，陈登镇静自若，命将士们严阵以待。为迷惑敌人，陈登下令紧闭城门，偃旗息鼓，示弱于敌。陈登登上城楼，仔细观察敌军，认为可以出击，突然打开城门，将士们如下山猛虎，奋勇杀出，向敌阵冲去。孙权所部猝不及防，被陈登军冲乱，溃不成军，失去指挥。陈登亲自擂鼓，将士奋勇冲杀，孙权军很多士兵登船不及，被杀死淹死者不计其数，大败而回。陈登取得全面胜利。不久，孙权率大军卷土重来，再次进攻广陵郡。陈登一面派功曹陈矫向曹操告急，一面做好应敌准备。他暗中命人在救兵来援的必经之地聚积柴草，隔十步一堆，纵横成行，布列整齐，然后乘夜点燃，光照远近。孙权军发现后，误以为救军已到，十分惊恐。陈登见时机已到，亲率大军出击，一举击溃孙权军，再次取得了保卫广陵的胜利。
陈登在广陵多年，治政有方，民赖其利，百姓对他感恩戴德。陈登转任东郡(治今河南省濮阳市南)太守(《三国志·吕布传》注引《先贤行状》谓陈登迁“东城太守”，赵一清以为古无“东城郡”，当为“东郡”之误。其说是，今从之)，临行时，广陵郡吏民扶老携幼，要随陈登一起北迁。陈登十分感动，耐心地劝说他们回去：“我在广陵任太守，吴寇频频来犯，总算勉强打跑了他们。我走后，你们不用担心，肯定会有更好的太守来治理广陵的。”百姓们终于被陈登说服，不再坚持。陈登与广陵百姓建立的鱼水深情，令人感叹。陈登早年有病，虽经神医华佗诊治，并未除根。后病重而“佗不在”(原文)，无人可治，溘然长逝，时年仅三十九岁。陈登死后，曹操每每临长江而叹，悔恨不早用陈登的计策，以使孙氏在江南壮大。魏文帝曹丕在位时，追念陈登的功劳，拜其子陈肃为郎中。