周勃于秦二世元年(前209年)随刘邦起兵反秦，以军功拜为将军，赐爵武威侯。在随刘邦由汉中进取关中时，击赵贲，败章平，围章邯，屡建战功。
楚汉成皋之战中周勃先留镇关(今陕西商县西北)重地，后率军投入成皋(今河南荥阳汜水镇)主要战场作战，与项羽正面对峙。先后攻取曲逆(今河北顺平县东南)等地，占领泗水、东海两郡(今皖北、苏北一带)，凡得二十二县。
汉高祖六年(前201年)，受封绛侯。继因讨平韩信叛乱有功，升为太尉。刘邦死前预言“安刘氏天下者必勃也”。
刘邦死后，吕后专权，吕后死后，周勃与陈平等合谋智夺吕禄军权，一举谋灭吕氏诸王，拥立文帝，后官至右丞相。汉文帝十一年去世，谥号为武侯。
周勃跟随刘邦几乎参加了秦末汉初的所有军事行动，灭秦、征项羽、平定内乱、防御匈奴。周勃的作战特点表现为两种形式，一种是“冲锋狙”，在进攻下邑、啮桑、长社的时候，周勃首先登城，进攻槐里﹑好畤、咸阳、曲逆的时候，他荣立上等军功，以后又镇压燕王臧荼叛乱，镇压韩王信叛乱等。[5]
刘邦正是看到了周勃静若处子、动如脱兔的特点，认为他能够承担大事，在自己即将去世的时候，把樊哙手下的军队交给了周勃。吕后上台后，周勃隐忍以待。[5] 吕后曾以残忍的手段害死了戚夫人及其子赵王如意，惠帝惊恐而死。吕后遂立刘邦和宫人的幼子为帝，自己临朝称制。她又违背刘邦“非刘氏而王，天下共击之”的盟誓，封诸吕子弟为王，又令吕产、吕禄分领京师南北二军，控制了首都的警卫部队。还安插自己的亲信审食其为左丞相。公元前180年，吕后病死。相国吕产、上将军吕禄“矫制以令天下”，妄图篡夺汉室，齐王刘襄首先起兵讨伐诸吕。太尉周勃、丞相陈平用计夺取了吕氏军权，并与朱虚侯刘章共同谋划，一举诛杀二吕，族灭吕氏，立刘邦第四子代王刘恒为帝，为汉文帝。