1620年(天启元年)，叶向高成为内阁首辅，孙慎行任礼部尚书，邹元标任都御史;天启二年，孙承宗入阁，兼掌兵部事，赵南星任都御史，第二年改吏部尚书。此外，高攀龙任左副都御史，杨涟也升至左副都御史，左光斗升至佥都御史。
开始，魏忠贤与这派官僚的关系还不太紧张。他敬重赵南星，在熹宗面前对他大加称赞。二人并坐弘政门议事，赵南星郑重告诫魏忠贤：“主上冲年，内外臣子，会各努力为善。”这话虽使魏忠贤心中不快，也还没有到翻脸的程度。
1623年(天启三年)，魏忠贤受命提督东厂，顾秉谦、魏广微等选入内阁。顾、魏不断受到言路的弹劾，不为清流所容。赵南星与魏广微之父魏允贞是朋友，但他三拒魏广微于门外，公开说魏允贞无子。魏忠贤需要外朝官僚的配合，不为清流所容的官僚也需要投靠魏忠贤，他们很自然形成一个政治派别。
1624年(天启四年)四月，给事中傅櫆等上疏，称左光斗、魏大中等与内阁中书汪文言互有来往。六月，杨涟疏劾魏忠贤，列数他迫害朝臣、迫害太监、迫害妃嫔、蓄养内兵、罗织狱案等罪状，一共有二十四条，其他大臣也纷纷弹劾，不下百余疏。阉党与东林党的斗争，进入公开的阶段。 从当时的形势看，反对魏忠贤和阉党的力量还很强大，无论哪一方都没有必胜的把握。魏忠贤找到阁臣韩炉，希望他从中调解。韩炉不肯合作，其他大臣也不肯息战。
魏忠贤只能依靠他和客氏摆布熹宗的能力。熹宗年少爱玩游戏，魏忠贤等人就引导他在陆地走马行猎，在池中窍水泻珠为乐，又利用他喜爱木工的特点，每在他手持斧锯时奏事。在熹宗的眼里，国事远不如他引绳削墨、营筑小室重要，他不等听完，就说：“你看着办吧。”魏忠贤逐渐把持朝政的议决权。
魏忠贤的同党把反对派官僚开列名单，括入百余人，称为邪党，而将阉党六十余人列为正人，以此作为黜陟的根据。给事中阮大铖别出心裁，作《点将录》，以《水浒传》中的聚义领袖的名号排东林党人，如天罡星三十六人：托塔天王李三才、及时雨叶向高、浪子钱谦益、圣手书生文震孟、白面郎君郑郧、霹雳火惠世扬、鼓上蚤汪文言、大刀杨涟、智多星缨昌期等;地煞星七十二人，有神机军师顾大章、青面兽左光斗、金眼彪魏大中、旱地忽律游士任等。 天启四年七月，叶向高被迫去官。
此前，中官为了搜寻一个被缉拿的御史，闯入叶向高宅邸，鼓噪谩骂，这也是历代首辅从未受过的大辱。十月，赵南星、高攀龙致仕，杨涟、左光斗削籍。
汪文言是魏忠贤打击东林人士的重要人物。他不由科举出身，初为县变，豪侠机智。进入京城后，与太监王安倾心结纳，在王安与内阁间进行联络。被叶向高器重，用作内阁中书，与杨涟、左光斗、魏大中及赵南星等都有来往。
魏忠贤痛恨杨涟、左光斗，必欲置之死地。他选择汪文言这条线索，把他下诏狱，严刑拷讯两个多月，要他供出杨涟等受贿情状。汪文言很有骨气，说：“以此蔑清廉之士，有死不承。”最后受刑气绝。负责审狱的锦衣卫官许显纯自造狱词，把杨涟等下狱。同时下狱的还有经略辽东军务的兵部尚书熊廷弼。熊廷弼得罪过朝中权贵，又倡议放弃辽东，撤回关内，担负有丢失国土的责任;而且有人传言，杨涟弹劾魏忠贤的奏疏由他起草，于是他在劫难逃。魏忠贤认为，只以移宫一案定杨涟的罪，还难以让人信服，牵涉的人员太少，如果以交通边帅，收取贿赂定罪，则死有余辜。
1625年(天启五年)八月，熊廷弼被杀头弃市，传首九边。八九月间，杨涟、魏大中、左光斗、顾大章等人相继死于狱中。受杨涟等案件牵连，被逮被杀的官僚还有多人。魏大中被逮，押解过吴县时，吴县人、吏部主事周顺昌正在家中。他挽留魏大中，周旋数日，并结为亲家。这是对魏忠贤的公然蔑视。魏忠贤派缇骑前去逮人，在苏州引起骚乱。聚集的群众为周顺昌求情留命，击毙堤骑一人，击伤多人。
周顺昌在狱中大骂许显纯，许显纯用铜锤击打周顺昌齿，他的牙齿全部脱落。周宗建骂魏忠贤不识一丁，魏忠贤令命用铁钉钉他，又让他穿上绵衣，用沸汤浇他，顷刻皮肤卷烂，赤肉满身，不久毙命。在处理苏州民变时，市民颜佩韦、马杰、沈扬、杨念如和周顺昌的舆隶周文元五人也被处死。他们被合葬在虎丘附近，墓碑题曰“五人之墓”。
高攀龙得到消息，自知不免，写下遗表，于三月十七日凌晨从容赴水，终年64岁。崇帧初年得以昭雪，赠太子太保、兵部尚书，谥忠宪。遗著经后人整理为《高子遗书》和《高忠宪公集》。
高攀龙曾致书同年挚友袁可立道：“弟腐儒一，无以报国，近风波生於讲会，邹冯二老行，弟亦从此去矣”，其言犹未尽之厚望可见于笔端，从此袁可立这位力图远离党争多做事的正直大臣走上了对抗阉党的前台，每议事与阉党针锋相对。
1626年(天启六年)十一月，袁可立抗疏说：“这难道不就是把帽子挂到神武门的时候么?”阉党更加恼怒。派出大批爪牙对袁可立整日盯梢，但终因袁可立正直立朝，在朝中很有清望而无可乘之机。
适逢九卿公推举袁可立为南京户部尚书，再改兵部尚书参赞机务，于是被魏忠贤排挤出朝中，回到乡里。魏忠贤以心腹刘廷元代袁可立掌南兵部，时北则崔呈秀为本兵，天下兵马大权二人一手握定。
天启六年，魏忠贤又杀害了周宗建、黄尊素、李应升等人，东林书院被全部拆毁，讲学亦告中止。至此，东林党被阉党势力彻底消灭，时东林“纍纍相接，骈首就诛”。
魏忠贤与东林党的斗争已超出朝廷的范围，在社会上引起强烈的反响。 魏忠贤在用刑狱对付反对派官僚的同时，还命其党羽编纂《三朝要典》，重新记述和评价“三案”，为打击异己制造舆论。魏忠贤的地位不断提升，相当一部分官僚出于各种原因，向他靠拢，协助他控制局面，打击反对派，他们被称为魏党或阉党。