公元223年(章武三年)四月，刘备在永安宫去世，五月，刘禅继承皇位在成都称帝，时年十七岁，尊封吴皇后为皇太后，大赦天下，改换年号建兴。
刘禅继位初期，根据刘备遗诏，由丞相诸葛亮辅政，政事无巨细，咸决于亮”，同年，刘禅册封张飞之女张氏为皇后，这一年，蜀汉国内叛乱四起，先有牂牁郡太守朱褒占据本郡反叛，后有夷王高定起兵，诸葛亮为稳定形势，派尚书郎邓芝出使吴国，与孙权修好。
公元224年(建兴二年)春，致力发展农业生产，停止征战让百姓休养生息。
公元225年(建兴三年)三月，丞相诸葛亮率军征讨南方四郡，四郡都被平定，于是改益州郡为建宁郡，分建宁、永昌二郡合为云南郡，又分建宁、牂牁二郡合为兴古郡。十二月诸葛亮班师回成都。
从公元228年(建兴六年)到公元234年(建兴十二年)，诸葛亮多次北伐与曹魏交战，双方互有胜败，公元234年(建兴十二年)八月，诸葛亮在渭滨病逝，征西大将军魏延与丞相长史杨仪因争夺权力不和，领兵互相攻打，魏延兵败逃走;杨仪斩杀魏延，统率各路兵马撤回成都，刘禅大赦天下，任命左将军吴壹为车骑将军，假节镇守汉中，任命丞相留府长史蒋琬为尚书令，总理国家政事。
公元235年(建兴十三年)正月，中军师杨仪被贬为庶民并迁住汉嘉郡，夏四月，升任蒋琬为大将军。
公元236(建兴十四年)四月，刘禅前往湔县登临观阪，观看汶水水流，十天后返归成都。
同年，武都氐王苻健请求投降蜀汉，刘禅派遣大将军蒋琬及张尉前往接应，但是到了约定的时间却不见苻健前来，蒋琬对此非常担忧，张嶷估计说：“苻健请求归降很真诚，一定不会发生什么变化，平时听说苻健的弟弟很狡诈，而且胡人不可能一起来归附，恐怕有叛变的情况，所以滞留在半路上。”几天后，苻健弟弟果然带四百户人众投奔魏国，只有苻健前来归顺，刘禅将他们全部迁往广都居住。
公元238年(延熙元年)正月，刘禅立前皇后之妹张氏为皇后，大赦天下，更改年号，立皇子刘璿为皇太子，皇子刘瑶为安定王，冬十一月，大将军蒋琬率军出成都进驻汉中。
公元239年(延熙二年)春三月，刘禅下诏，升蒋琬为大司马，并命蒋琬开府治事。
公元240年(延熙三年)，越隽郡当地夷人作乱，刘禅派遣张嶷前往平定叛乱，并对越隽郡进行开发，打通越隽郡与成都之间的道路。
公元242年(延熙五年)，大司马蒋琬大造舟船，准备沿汉水、沔水东下，攻取上庸等东三郡。刘禅召集朝中大臣对此事进行商议，朝议以为，水路出兵虽然容易，但若是失败不容易撤退，于是，刘禅派遣尚书令费祎、中监军姜维前往汉中对蒋琬进行劝说，蒋琬与费祎、姜维商议后认为羌胡人心存汉室，可以与其连结，于是又给刘禅上书，这次刘禅同意了蒋琬的看法，就派遣安南将军马忠前往汉中传圣旨，封姜维为凉州刺史，负责连结羌胡的事情，马忠回超后，刘禅拜马忠为镇南大将军。
公元245年(延熙八年)秋八月，皇太后(先主吴夫人)病逝，刘禅将皇太后与先帝刘备合葬于惠陵。
公元249年(延熙十二年)春正月，魏国司马懿发动政变，夏侯霸被迫前来投奔蜀汉，但因为不认识蜀中道路而迷路，因为山路难行，夏侯霸下马步行走破了脚也还是找不着路，刘禅得知后立即派人前往接应，刘禅见到夏侯霸后安慰他说：“你的父亲是在战场上战死的，不是我的先人手刃的。”刘禅又指着自己的儿子说：“这是夏侯家的外甥”，于是拜夏侯霸为车骑将军。
公元258年(景耀元年)，镇军将军陈祗病死，宦官黄皓开始干预政事。
公元262年(景耀五年)，姜维见黄皓肆无忌惮的擅摄朝政，启奏刘禅将其处死，但刘禅不同意，说黄皓不过是一小人，不用太在意，刘禅命黄皓向姜维谢罪，但姜维见黄皓在朝中枝连叶附，恐怕会对自己不利，右将军阎宇又联合一些人打算废掉姜维，姜维对此感到非常害怕，于是请求到沓中屯田，不敢回成都。