在王莽篡权的时候，他和哥哥都有加入到起义的队伍，但首先起义的并不是他，而是他的哥哥，也就是那位经常发誓要匡复汉室的仁兄。可惜这位仁兄胆量和志气虽绰绰有余，但没什么头脑，也没有人缘。据说他起义的时候，没有一个人响应他，父老乡亲们都认为他是一个不踏实的人，于是纷纷逃跑。在刘秀的哥哥手足无措之际，他的好弟弟刘秀在关键时刻帮了他一把，当然也帮了刘秀自己一把，从此他的人生将步入新的历程。乡亲们见刘秀也揭竿而起了，不几天都跑了回来，说要跟着刘秀打天下。乡亲们不相信他的哥哥，但很信任他，连刘秀那么老实稳重的人都起义了，跟着他肯定没错。刘秀的民众支持率还挺高的，挺有号召力的，起义军队伍很快就集结了八九千人的样子发展很快。一直在刘秀身边作战的阴识看出了刘秀的远大前程，说服家人，把妹妹阴丽华嫁给了刘秀，多年的愿望终于实现。
更始元年九月，刘秀在与爱妻阴丽华仅仅相处了三个月之后，即受更始帝所遣西去洛阳。阴丽华只得回到新野的娘家，这一别就是好多年，阴丽华在家乡日夜盼着外出征战的丈夫能够早日归来，与家人团聚，丈夫刘秀纵身戎马之间，每天都过得相当辛苦和疲劳。刘秀一走就杳无音讯了，漫长的等待等到阴丽华都快要绝望了，直到有一天刘秀竟派兵来接她，阴丽华喜出望外，没想到相聚时刘秀俨然成为了一方的帝王，而他身边也多了个女子，这个女子还有了他们的骨血，阴丽华当时的心境无从推测，刘秀的心情更是难以言表，二人相对，恐怕难免命运无常的心酸与感慨。
阴丽华到来不久，刘秀便封其为贵人，新皇朝已经建立近一年的时候，秀以阴丽华“雅性宽仁，有母仪之美”，希望能够立原配阴丽华为后。阴丽华很谦虚地推辞掉了，换做是别的女人早就高兴得合不拢嘴了，阴丽华心里明白自己虽占有原配名分，又有刘秀的推重，但无论从出身、资历、子嗣、对政权的作用和对朝臣的价值等各个方面上来说均无法跟郭圣通相比，在刘秀见过的过程之中，自己一份力也没有出，当然没有资格做皇后了，谦虚的阴丽华思考再三后，把皇后之位让给了郭圣通。
建武四年(28年)五月甲申，阴丽华在元氏县生下长子刘阳。汉光武帝十分宠爱，后又为刘秀生下四子，都很得刘秀的喜欢，终于在建武十七年，刘秀废掉郭皇后，册立阴丽华为皇后。在成为皇后后，她仍一本初衷，恭俭仁厚，谦让自抑，不喜笑谑，事上谨慎柔顺，处下矜惜慈爱，天下都称她为贤后。