公元前210年，秦始皇驾崩，在沙丘，赵高和李斯发动沙丘政变，改立胡亥为帝。胡亥登上皇位不久，就开始到处巡游，生活方面也是穷奢极欲。有一天，他向赵高说到：“朕既然已君临天下，如果能在有生之年享尽人间欢乐，实现自己所有的心愿，那该是多么惬意啊!”赵高听他这么一说，立刻回到：“陛下所虑极是!沙丘之谋，诸公子和大臣们都在怀疑，这些人难保不怀有二心。臣每每想到这些，就战战兢兢，恐有不测。心腹大患不除，陛下又怎能安乐一世呢!”
赵高稍稍停顿后继续说到：“陛下唯有严刑峻法，将有罪之人连坐诛族，对心怀不满的大臣及诸公子逐一打击，同时提拔陛下的心腹，安排要职。这样一来，‘才可保您高枕无忧，肆志宠乐矣!”于是，胡亥将这个“重任”交给了赵高。
赵高掌握权力后，首先将矛头对准蒙恬、蒙毅两位将军，经过密谋和诬陷，将他二人杀害，在除掉他们后，赵高马不停蹄的又把屠刀伸向了胡亥的兄弟，竟然一口气杀了12个皇子和10名公主。后来，赵高开始安插自己的亲信担任要职，又撺掇胡亥将权力下放，最终，朝野大事基本均由赵高处理，胡亥则只顾寻欢作乐。权力越来越高的赵高，野心开始膨胀，他开始觊觎丞相的位置，把李斯视为眼中钉。
秦二世统治的秦朝已经四面楚歌，社会矛盾激化，地方武装力量也开始越来越强大，其中刘邦和项羽是最主要的两只力量，这一切都动摇了秦室的根基。丞相李斯面对危局，十分着急，很多次想觐见皇帝，却遭到拒绝。赵高利用李斯急于觐见胡亥的心理，假装答应劝说胡亥与他见面，实际上，却在胡亥兴致最高的时候提起李斯要求觐见的事情，最终弄得胡亥十分恼火，对李斯越来越不满。
赵高在胡亥面前进谗言说“丞相的长子李由现任三川郡守，造反闹事的贼子陈胜等人与丞相本是同乡。正是因为这层关系，所以盗贼们经过三川的时候，李由也不组织攻击，致使事端越闹越大。”听赵高这么一说，胡亥下令准备对李斯展开调查。
赵高在得到许可后，立刻罗织罪名，对李斯父子展开审讯，所用的手段基本上都是严刑逼供，李斯也受尽了折磨。经过赵高的谋划，最终给李斯定下了谋反的大罪，判决腰斩之刑，据说李斯在临死前已敏锐地嗅到了秦必亡的气息，说到：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。”结果没过多长时间，秦朝就走向了覆灭。