万历十年(1582)春，张居正病重，久治不愈，上自六部尚书下至各部刀笔吏，无不设道场为其祈福。有些朝廷命官弃本职工作不顾，日夜奔走于佛事道场，甚至在官署中也摆上了香火缭绕的神坛。京官们如此，各地封疆大吏也起而效尤。一时间，僧道云集，乌烟瘴气，朝野一片混乱。
万历十年六月?十日，五十八岁的张居正病逝。
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张居正死后，神宗“怆悼辍朝”，特许京城设祭坛九座，供官、民吊唁，后因赴吊的人太多，又增设七座。追封张居正为上柱国、谥文忠，特派司礼监太监陈政为总管事，由在京的四品堂官、锦衣卫等组成护丧队伍，护送其灵柩归返故乡荆州。夏日炎炎，张居正的灵车及辎重车七百余辆，在三千名军卒夫役的推拥下，浩浩荡荡地沿官道向湖广方向缓缓行进;这支队伍前后十余里延绵不绝，沿途路祭的各地百姓更是看不到头。
同年十二月，朝政格局却发生了出人意料之外、却又在情理之中的重大倾斜——神宗瞅准宫内?监总管冯保失去了内阁支持的时机，成功地翦除了这个自幼即掖抱陪伴他的“大伴”。事后，他还故作宽大地假惺惺说道：“冯保欺君蠹国，罪恶深重，本当显戮。念系皇考付托，效劳日久，故从宽着降奉御，发南京新房闲住。”总算是宽大处理，只查抄了家产，并未为难他本人。
冯保倒台了，这不啻是个政治信号。反对派们活跃起来了。
率先弹劾张居正的是陕西道御史杨四知，他上疏开列了张居正的十四条罪状。神宗对此疏的批注含糊不清，模棱两可。敏感的朝臣们心领神会，于是弹劾的奏章雪片似地飞来。
万历十二年(1584)正月，徐竞上疏为父申冤，向万历皇帝哭诉了张居正指使劳堪害死其父的经过。
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前任首辅高拱也送来了《病榻遗言》，揭露了张居正与冯保联手，把自己赶下首辅之位，并欲置之于死地的过程。
一时间，朝野呼应，上下其手?闹得群情汹汹，最终导致神宗决定对尸骨未寒的张居正痛下杀手!
万历十二年四月，神宗颁发了查抄荆州张家的诏书，由司礼监太监张诚和刑部右侍郎丘橓等人所主持的抄家之举，把皇帝翻脸不认人的冷酷面目实施到了极致：他们还没有赶到江陵，就命令地方官登录张府人口，封闭府门，一些老弱妇孺来不及退出，门已封闭，饿死十余人，相传死者“皆为犬所残食而尽”。
在查抄家产中，张、丘二人更是锱铢必究，大加拷问，穷迫硬索，扬言张家藏有两百万两银子。其长子张敬修经不起拷掠，屈打成招，指认有三十万两银子藏匿于张居正的亲信曾?吾、王篆、傅作舟等人家里。于是，锦衣卫分头赶往上述三家，可抄查出的银子却一共未足十万两。三子懋修实在受不了如此折磨，自杀未遂;敬修羞愤交加，自缢身亡。
此番抄查张家所获，据刑部当时列的清单，计为：黄金两千四百余两，白银十万七千七百余两，金器三千七百一十余两，金首饰九百余两，银器五千二百余两，银首饰一万余两，另有玉带十六条等等。这与神宗原先的估计相去甚远。
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张家的财产，后来被运到了北京，共一百一十抬，并没有什么值得注目的珍品。有专家估算，若是把他家的总资产折合成白银，大约只是严嵩的十分之一二;而与冯保相比，还不到其十分之一。不知万历帝过目之后有何感想，应该多少有点失望吧!