永康元年(300年)三月，贾南风令程据配制了毒药，然后矫诏派宦官孙虑前往许昌旧宫，伺机毒杀太子司马遹。太子司马遹自从被废，终日小心翼翼，惟恐遭人谋害，常自己煮饭吃。一时之间，孙虑难以得手。后来就索性逼他吃下毒药，太子司马遹坚决不肯服用。无奈，孙虑借太子上厕所的机会用药杵将其活活打死。这一年，太子司马遹仅23岁。太子被杀，贾南风假意充好人，请惠帝以王礼埋葬。她以为除掉了太子，从此后患尽除，可以无忧无虑了，她哪里预料到，形势竟迅速恶化。
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赵王伦见时机成熟，便秘密联络了梁王肜(司马懿第八子)、齐王冏(司马攸之子)，共同起兵。永康元年四月三日深夜，赵王伦矫诏率兵入宫，早做内应的华林园令骆休，先把惠帝挟持到东堂，然后赵王司马伦假造诏书，以谋害太子的罪名要废掉贾南风，得到很多人的支持，入宫后即杀掉贾谧，又派齐王司马冏收捕贾南风。贾南风见司马冏夤夜入宫，知道大事不妙。
“诏书当从我手中发出，你奉的什么诏?”贾南风色厉内荏地问道。齐王冏不再睬她，将她押着，出了后殿。贾谧刚到殿下，见情况有变，大喊“阿后救我!”话音刚落，被就地斩首。已经控制了后宫的赵王伦，派齐王冏入殿捉拿皇后贾南风。来到前门，火光中隐约可见惠帝的影子，贾南风远远地呼喊“陛下，您眼睁睁地看着自己的老婆让人家废了，到头来还不是废了陛下自己吗?”
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喊了一通，见无济于事，就又问齐王冏“起事者是什么人?”齐王冏毫不避讳，答道“是赵王和梁王。”贾南风听了，悔恨不已，恶声恶气地骂道“拴狗当拴颈，我反倒拴其尾，也是活该如此。只恨当年没先杀了这俩老狗，反被他们咬了一口。”
走到宫西，看到贾谧的尸体，贾南风不禁高声号啕。哭声中，透出了她的绝望。
随后，贾南风被赵王伦废为庶人，贾氏党羽被一网打尽。她先被幽禁在宫中，后又被囚禁于金墉城。这里，成为贾南风的终了之地。几天后，赵王伦如法炮制，矫诏赐给贾南风金屑酒。贾南风一生善用权谋，到头来却喝下了自酿的毒酒。
贾南风废死以后，西晋王朝也并未因此走向太平。赵王伦大权在握，竟野心膨胀，做起了当皇帝的美梦。永宁元年(301年)初的一天，他编造司马懿要他做皇帝的鬼话，逼迫痴呆的惠帝把皇位禅让给他。赵王伦废惠帝自立，党羽亲信大受封赏，甚至奴卒厮役也因功加封爵位。朝廷之上，顿时高官充盈。
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当时官员的冠服饰物要用貂尾，由于突然一下封赏了那么多人，貂尾不足，就用狗尾代替，当时人戏谑此事，编了一句谚语曰“貂不足，狗尾续。”遂为后世留下了“狗尾续貂”的典故。由于赵王伦的大量封赏，国库储蓄根本不足以支撑，就连封赏官爵的印信也没有足够的金银冶铸，以至于有“白版之侯”的说法。赵王伦为了取悦人情，喜欢许以“苟且之惠”，这恐怕是历史上较早的“打白条”的记载了。