政教合一是太平天国重要的政治特征，也是导致太平天国内讧的重要原因，教权与政权的分离交叉，潜伏着权力分配与再分配的矛盾，终于导致“天京事变”，即“杨韦事变”的发生。1856年9月1日深夜至次日凌晨，北王韦昌辉带兵包围东王府，杀害东王杨秀清及其家眷后，又剿杀东王部下两万余人。
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“天京事变”的具体起因有两种说法。一说主要源于《李秀成自传》，“那时权柄皆在东王一人手上，不得不封，逼天王到东王府封其万岁”。1856年8月22日，杨秀清自称“天父附身下凡”，召洪秀全到东王府“代天父传言”，封杨为万岁。洪秀全假意承诺并约定9月23日杨之生日举行正式晋封大典，其后密诏韦昌辉等回天京救驾。此说较为流行。
另一说法来自《石达开自述》，认为杨秀清没有“逼封”之举，而是天王自愿的：“杨秀清性情高傲，韦昌辉屡受其辱。七年，韦昌辉请洪秀全诛杨秀清，洪秀全不许，转加杨秀清伪号，韦昌辉不服，便将杨秀清杀死。”韦昌辉率兵剿杀杨秀清及其部属，有没有按洪秀全“密诏”旨意行事?还是自行其事?这也有多种说法。有人认为，韦昌辉“奉旨”行事可能性较大。洪秀全对于杨秀清居功自傲早有厌烦之意，当到了不能忍受的地步，密谋武力解决在所难免。如果没有洪秀全的“密诏”和安排，韦昌辉是难以带领3000兵毫无阻碍地进京，并迅速包围东王府袭杀杨秀清的。
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还有人认为，“天京事变”完全是韦昌辉欲取代杨秀清而发起的一场兵变。韦昌辉在江西连连失利后，为免遭惩处，率3000兵马入京向洪秀全求情，洪让韦到东王府听从杨秀清发落。韦昌辉断定杨不会轻饶自己，为避再次被杨羞辱，加上觊觎杨秀清权位已久，就先下手为强。密诏无人见过，其他人对洪秀全“密诏”只字未提，只有韦昌辉一人“以诏令将卒”。以他阴险狡诈的为人，伪造密诏不无可能。传“密诏”有三：一为上述的“诛杨”密诏;一为“惩罚韦昌辉”密诏，实为诱骗杨秀清部下前去观看，而围杀之;“悬赏捉拿石达开”密诏，则是逼石离京，韦昌辉以达到在天京一手遮天的目的。
“天京事变”后，韦昌辉大开杀戒，有数万太平军将士在这场劫难中丧生。石达开闻讯赶回，责怪韦杀人过多。韦竟暗召其党企图杀石，好在石达开对韦有防范，早已深夜离城而走。韦昌辉感到“石必仇我”，就包围翼王府，在杀害石达开母妻子女及亲兵数十人后，向天朝宫殿发起火攻。洪秀全率宫中女兵与之对垒，乔装翼王旗号追北王部队，并包围北王府，杀其妻小。韦昌辉亦被杀死，一说是在内桥栅口被军民发现后暴打惨死，一说为生擒后被肢解，首级被送至石达开军营。
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“天京事变”直接导致太平天国运动由兴盛转为衰落。洪秀全没有能够全面分析总结这次变乱的根本原因，只是片面地吸取教训，封两个哥哥为王，挟制总理朝政的石达开，进而剥夺石的辅政之权。1857年6月2日，石达开离开天京，脱离洪秀全“远征”，最终于1863年在四川全军覆没。
“天京事变”中，韦昌辉肯定难辞其咎，但洪秀全、杨秀清、石达开，也都应该承担什么样的责任呢?重重迷雾有待拨开。