东汉开国皇帝刘秀原本是皇族出身，但是随着局势变化，慢慢流落成为了一介草民，刘秀在还没有发迹之前就倾慕于阴丽华，当时刘秀和阴丽华的出身有很大的差距，刘秀自觉自己没有太大的机会。阴丽华是豪门千金，追她的富家公子是数不胜数，可是阴丽华都没有理会。
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后来刘秀参加了革命运动，在参与昆阳战役期间取得了战功，刘秀也因此脱颖而成，成为了战士们所拥护的首领。这个时候刘秀再次遇到了心仪的阴丽华，阴丽华看重刘秀的才华，所以并不在乎身份的差距，毅然嫁给了刘秀，阴丽华也是刘秀的结发之妻。按理来说，阴丽华深得刘秀宠爱，同时阴丽华也是他的结发妻子，刘秀在称帝的时候应该是册封阴丽华为皇后，但是后来却不想册立了郭圣通为皇后，这让世人大跌眼镜。
其实当时的刘秀也是一心要立阴丽华为皇后的，但是刘秀在和阴丽华提出这个建议的时候，就遭到了阴丽华的反对。因为当时刘秀刚刚称帝，虽然大权在握，但是毕竟朝野上下局势不稳，所以阴丽华为了可以稳定大臣们的心，让刘秀可以坐稳皇位，就将皇后之位让给了郭圣通。
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阴丽华心甘情愿做刘秀的一名宠妃，后来阴丽华的哥哥阴识在作战期间屡获战功，所以刘秀决定要破格赏赐他，这也被阴丽华拒绝了。
后来刘秀废除了郭皇后，这个时候才册立阴丽华为皇后，刘秀本人对于阴丽华的评价也是非常高的，这一点可以从他册封的诏书中得知。刘秀在诏书中称阴丽华当年推辞皇后之位，为人非常的恭谨谦让，认为阴丽华有母仪天下的德行。而后来阴丽华在被册封皇后之后也确实如刘秀所说，并没有因为身居高位而滥用职权，而是一直保持着谦恭的态度，为人沉稳，凡事以大局着想，一心辅佐刘秀，因此后人都赞扬她是历史上最称职的皇后。李贽曾说，她的手段才能不在武则天之下。
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阴丽华一共为刘秀生育了五个子女，与刘秀幸福美满的婚姻被人们所称羡。阴丽华在被册立为皇后之后的第七年辞世，享年六十岁。