天启四年(1624)六月，左副都御史杨涟上疏，弹劾东厂提督太监魏忠贤二十四大罪。这封奏疏当然没有传到皇帝手中，但没过几天，朝廷上下对奏疏的内容争相传阅，魏公公的丑事被搞得尽人皆知。
此事不久就传到了皇帝耳朵里。但是，熹宗文化水平实在太低，杨涟洋洋洒洒，文采飞扬的大作他看不懂，只得找人来代念，边念边解释，代念的人避重就轻，将内容缩水不少，再加上一把年纪的魏忠贤大声哭诉，说这是大臣要害他。熹宗竟然反过来安慰鼻涕一把泪一把的魏公公，这件事居然就这么过去了。
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魏忠贤的地位和威望不降反升，很多官员开始向阉党靠拢。心灰意冷的赵南星、杨涟、左光斗等东林党人纷纷辞职回家，东林党就此土崩瓦解，但魏忠贤并不放过他们。天启五年(1625)四月，杨涟、左光斗、魏大中等东林党人被逮捕，他们的罪名是无中生有的收受贿赂。
此时的诏狱恐怖已经到了它登峰造极的时代，对杨涟则用刑之极，杨涟的下颌脱落，牙齿打掉。锦衣卫都指挥佥事许显纯命人用钢刷刷其皮肉，杨涟“皮肉碎裂如丝”。在一次严酷的拷打后，杨涟回到监房，以最后之力写了《狱中绝笔》，并将这两千余言的绝笔，亲手托付给同在狱中的顾大章。为防止被狱卒搜去，顾大章把它藏在关帝像背后，后又埋于狱室北墙下，最终得以传之后世。
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天启五年(1625)七月二十四日夜，54岁的杨涟被钢钉钉入头顶，当场死亡。左光斗在第二天被折磨致死，临死前腿被打得筋骨尽脱，脸被烙铁烙坏，眼睛都睁不开。曾担任刑部主事的顾大章在刑部审讯大堂上揭露阉党的种种恶行，将他们诬陷、谋杀的劣迹一一列举后，当晚回到狱中自尽而死。至此，杨涟、左光斗、魏大中、袁化中、周朝瑞、顾大章六人全部遇害，史称“六君子之狱”。魏忠贤特意编撰了一本《三朝要典》诬陷东林党人祸乱朝廷，死罪当诛。
魏忠贤还与客氏勾结，残害后宫嫔妃，不让皇帝有子嗣。天启七年(1627)八月，天启皇帝病危，竟无子继承大统，熹宗唯一的弟弟，17岁的信王朱由检，成为唯一的皇位继承者。在张皇后的努力下，皇帝临终前，传位信王同时还嘱咐他，要倚重厂公(魏忠贤)，做一个像自己这样的皇帝。
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熹宗死后，天启七年(1627)八月，朱由检举行登基大典，正式即位，选国号崇祯。初登皇位的崇祯帝做事谨小慎微，对魏忠贤毕恭毕敬，甚至不敢吃宫中的食物。魏忠贤献上四位美女，企图用迷魂香祸乱皇帝，并提出辞呈，被皇帝驳回。天启七年(1627)九月初三，另一个人提出了辞呈，这个人就是天启皇帝的奶妈，魏公公的相好客氏。
就在魏公公满心等待皇帝挽留时，传来的答复却是同意，老皇帝都死了，乳母自然没有道理留在宫中。这看似合情合理的结果，却大大出乎了魏忠贤的意料。他决定再试一步。九月初四，司礼监掌印太监王体乾也提出辞职。崇祯帝回复：挽留。