嘉靖帝在位45年，是明朝实际统治时间最长的皇帝。在他执政的前二十年中颇有作为，但在嘉靖二十一年之后日益腐化。嘉靖皇帝的后宫并不太平，他的三个皇后虽然尊荣加身，但都以悲剧收场。
第一任皇后：陈氏
孝洁肃皇后，陈氏，明世宗朱厚熜第一任皇后。1522年，陈氏经选美入宫，九月册立为皇后。
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嘉靖七年十月的一天，世宗与陈皇后在后宫同座，张妃和文妃来献茶，嘉靖皇帝盯着眼前的两个妃子目不转睛。怀着身孕的陈皇后看到这一幕，很生气，于是把茶杯摔碎，霍然站起。明世宗勃然大怒，大发雷霆。陈皇后因受到惊吓流产，因此病死，她当时只有21岁。
陈皇后死后，明世宗还在气头上，他下令丧礼降等，谥“悼灵”，葬天寿山袄儿峪。1536年，礼部尚书夏言上奏说：“先皇后正位中宫，母仪天下七岁，夭崩谥悼，虽侔古法，而灵义有六，类非美称，请下翰林更谥”。“灵”并不是美称，所以夏言上奏建议改谥，当时世宗的怒气也没了，于是改谥为孝洁陈皇后。
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第二任皇后：张氏
1522年，姿色美丽，肌肤白皙，性情温婉的张氏选美入宫，九月册封为顺妃。陈皇后死后三个半月，嘉靖帝立张顺妃为皇后。
当时，嘉靖皇帝追古礼，下令皇后率嫔御在北郊亲手喂蚕，后来，又命皇后率六宫听讲章圣《女训》。嘉靖十三年正月初六，他废掉张皇后，改居别宫，生活待遇自然是不能和之前比，张氏忧郁愤恨，两年之后就病死了，年约30岁。
张皇后被废史书上没有记载原因，但有一种说法认为：张皇后与皇太后的关系很好，而嘉靖帝和皇太后的关系恶劣，皇太后请托张皇后为其弟说情，张皇后因此触怒嘉靖帝，因而被废。
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第三任皇后：方氏
嘉靖帝继位十多年一直没有儿子，大学士张孚敬建议说：天子册立皇后，应该同时建立六宫，三夫人，九嫔，二十七世妇、八十一御妻这样才能广为储嗣。皇帝按照张孚敬的建议，1531年，嘉靖把方氏连同郑氏、王氏、阎氏、韦氏、沈氏、卢氏、沈氏、杜氏等九人同册封为嫔。册封的场面也是声势浩大。1534年，张皇后被废，方氏被立为皇后，沈氏封为宸妃，阎氏为丽妃。比较特别的是这个方氏还是嘉靖皇帝的救命恩人。
1546年，发生了轰动一时的宫婢案，史上称“壬寅宫变”。杨金英等十余名宫女，因不满明世宗暴行而趁其睡觉时，用绳子套在皇帝的颈部欲将其勒死，但因打绳结时，在匆忙中打了个死结没有收紧，未能将皇帝当场勒死。其中一个胆小的宫女因害怕，报告给方皇后。方皇后急忙赶到，把绳子解开，皇帝才得救。
关于方皇后的死，有说法认为是她是死于1548年的西宫大火。当烈焰吞食方皇后的宫寝时，有太监请嘉靖派人去营救皇后，可就在万分紧急的时候，嘉靖竟然不发一语，让方皇后被活活烧死。但也有说法认为，“被烧死”只是野史传闻，孝烈方皇后其实病死的。