马周出生于一个贫寒的农民家庭，幼时父母双亡，靠寄居在亲戚家长大，童年的苦难经历令马周刻骨铭心，他立志奋发图强，改变自己的命运。马周知道，穷人家的孩子要想翻身，唯一的出路就是拼命地读书。为此，他夜以继日地攻读诗书，不到二十岁便学富五车，胸有甲兵。可是，马周生性狂放不羁，又有些恃才傲物，周围的人都不太喜欢他，因而一直郁郁不得志。
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武德初年，马周终于在邻郡谋得了一个职位，然而他并不满意，认为这是大材小用，不足以发挥自己的才能，于是他得过且过，不理政事，终日游山玩水，以酒为乐。博州刺史达奚恕知道后，十分生气，骂他不是做官的料。马周本来就很自负，哪受得了这种委屈，一怒之下，他辞职而去，周游于齐鲁一带。在这段时间里，马周明白了一个道理，要想有所作为，就得去京城发展，因为那儿有广阔的天地，有求贤若渴的明君圣主。
不久，马周来到长安，投靠到中郎将常何的门下，尽管常何的官职并不高，但他却是太宗皇帝宠信的人。当年的玄武门政变，常何也是一个重要的角色，只要取得他的信任，以后有很多的机会见到皇上。就这样，马周在常府安顿了下来。
时间一晃就到了贞观三年，那一年天下大旱，灾情十分严重。唐太宗心急如焚，多次率百官求雨，还极为虔诚地谴责自己。然后这些努力并未缓解灾情，无奈之下，唐太宗只好召集群臣商议对策，他下令，无论是文官还是武将都必须指出朝廷政令的得失，并提出几条行之有效的措施。
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常何闻言，愁眉不展。他乃武将出身，斗大的字识不了几箩筐，让他舞文弄墨，简直比登天还难，但皇帝的命令又不得违抗，常何急得茶饭不思。马周得知情况后，不觉眼前一亮，这正是一个展现自己才能的绝佳机会，于是主动请缨，答应替常何写这篇奏疏。常何十分感动，视马周为知己。
不一会儿工夫，马周就洋洋洒洒地写出了二十多条切实可行的建议，并且文辞优美，条理清晰。第二天，常何便把马周撰写的奏疏呈给皇帝观看，太宗阅后，大吃一惊，每一条建议都有理有据，发人深省，绝非纸上空谈。太宗深深地震撼于这篇奏疏，他知道常何并不擅长文字，这一定是别人代写的。常何见太宗心生疑虑，便老老实实地道出了实情。太宗没想到常何的门下竟有如此奇才，他又惊又喜，立刻命人到常府请马周入宫。
为了彰显自己的贤能，也为了考验太宗的耐心，马周并没有立即随使者入宫，而是找了个理由婉言谢绝了。皇帝见使者独自归来，又派出第二批人去请，但还是没能请到。常何吓得直冒冷汗，心里暗骂马周不知好歹。太宗仿佛铁了心，他非但没有生气，还派出第三批人去请。这个马周架子也够大，直到太宗派出第四批使者，他才半推半就地来到皇宫。
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一番交谈之后，太宗发现马周是一个不可多得的人才，立刻委以重任，让马周到掌管机要的门下省任职。从此以后，马周官运亨通，从监察御史一直做到了中书令(宰相)，还兼任皇太子李治的老师，为唐朝的稳定与发展做出了杰出的贡献，被唐太宗誉为“鸾凤凌云，必资羽翼。股肱之寄，诚在忠良”。
贞观二十二年，马周因病去世，临死之前，他命家人把他这十几年给皇帝的奏折统统烧掉，他说：“春秋战国时的管仲和晏子因经常数落国君的错误而出名，我不想做这样的人。”马周死后，唐太宗为他举行了规格很高的国葬，并特别把马周的遗体葬在自己的皇陵。